Entscheidende Faktoren für das Ansprechen auf Immuntherapien bei nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom (nccRCC)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Barbara T. Grünwald; Professor Dr. Arndt Hartmann; Professorin Dr. Barbara Seliger
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 568914561

Der Sammelbegriff nicht-klarzellige Nierenkarzinome (nccRCC) bezeichnet eine Reihe von Subtypen mit jeweils unterschiedlichen molekularen und histologischen Merkmalen, die aggressiv verlaufen. Ihre große räumliche Heterogenität in Bezug auf Mutationsprofile, Genexpression und Immunantworten erschwert die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs). Die räumlichen Unterschiede tragen zur Resistenz gegenüber Behandlungen bei und führen oft zum Scheitern von Therapien. Die Mechanismen hinter diesen Unterschieden und auf welche Weise sie die Wirksamkeit von ICIs beeinflussen, sind jedoch noch wenig verstanden. Die SUNNIFORECAST-Studie, eine große Studie zu nccRCC, verglich die Wirksamkeit von Nivolumab und Ipilimumab (zwei ICIs) mit Standardbehandlungen bei Patienten mit fortgeschrittenem, unbehandeltem nccRCC. Obwohl die Kombinationstherapie die Gesamtüberlebensrate und die objektiven Ansprechraten verbesserte, hatte sie keinen signifikanten Einfluss auf das progressionsfreie Überleben und viele Patienten konnten nicht profitieren. Dies verdeutlicht die Komplexität der Immunantwort bei nccRCC, sowie den dringenden Bedarf an weitergehender Forschung, um die zugrundeliegenden molekularen und immunologischen Mechanismen besser zu verstehen und damit die Identifizierung von Biomarkern zur Vorhersage für das Therapieansprechen bzw. Resistenzen auf ICIs zu ermöglichen. Um sich dieses Problems anzunehmen, wurde das CRITERIA-Projekt ins Leben gerufen. Diese multidisziplinäre Studie nutzt die klinischen Proben und Daten aus der SUNNIFORECAST-Studie, um die heterogene Tumormikroumgebung (TME) von nccRCC zu untersuchen und die Schlüsselfaktoren zu identifizieren, welche die Immunantwort antreiben bzw. inhibieren. Dabei verwendet das Projekt einen multi-omischen Ansatz, der Histologie, genetische, epigenetische und Immun-Profiling kombiniert, um die komplexe Biologie und Immunologie des Tumors besser zu charakterisieren. Durch die Integration fortschrittlicher räumlicher Technologien, Einzelzellanalysen und künstlicher Intelligenz wird CRITERIA darauf abzielen, Tumor-Immun-Stromazell-Interaktionen in bislang unerreichter Detailgenauigkeit abzubilden. Das Ziel des CRITERIA-Projekts ist es, Biomarker zu identifizieren, die vorhersagen können, welche Patienten auf ICIs ansprechen und welche nicht. Die Studie ist so konzipiert, dass diese molekularen und immunologischen Erkenntnisse in klinisch umsetzbare Entscheidungshilfen übersetzt werden können, um die Therapiewahl zu verbessern und die Einschränkungen der derzeitigen Ansätze zu überwinden. Dieses Projekt soll dazu beitragen, das Management von nccRCC durch personalisierte, Biomarker-gesteuerte Behandlungsstrategien zu verbessern. Damit soll die große Lücke bei maßgeschneiderten, molekularen Behandlungsstrategien für das nccRCC geschlossen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Lothar Bergmann
• Kooperationspartner: Professor Dr. Gabriel Malouf