Molekulare Mechanismen der Generierung von Defekten viralen Genomen und Interaktion mit dem Immunsystem bei Influenzaviren

• Antragstellerin: Professorin Dr. Linda Brunotte
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569051248

Defekte virale Genome (DVGs) sind natürlich vorkommende virale Produkte mit internen Deletionen, die sich aufgrund ihrer Fähigkeit, die virale Replikation zu stören und die Immunantwort zu modulieren, als vielversprechende antivirale Kandidaten erwiesen haben. Während DVGs therapeutisches Potenzial gegen Influenzaviren gezeigt haben, wurden sie auch mit einer übermäßigen Immunaktivierung bei hochpathogenen Vogelgrippestämmen (HPAIV) in Verbindung gebracht. Trotz ihrer Bedeutung sind die molekularen Mechanismen, die der DVG-Bildung und ihrer Interaktion mit dem Wirtsimmunsystem zugrunde liegen, nach wie vor kaum verstanden. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass die während der Infektion gebildeten DVGs-Muster virusspezifisch sind und dass nicht alle DVGs Liganden für Immunsensoren sind. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Induktion schwerer Krankheiten bei HPAIV mit der Bildung spezifischer immunaktivierender DVGs zusammenhängt. Ziel dieses Antrags ist es, die Mechanismen der DVG-Generierung in Influenzaviren aufzuklären und ihre Verpackung und Interaktion mit dem Immunsystem zu charakterisieren. Mit Hilfe eines multidisziplinären Ansatzes, der etablierte und neue Methoden aus der Virologie, Immunologie und RNA-Biologie umfasst, werden wir die DVG-Landschaften verschiedener Influenzaviren analysieren und untersuchen, wie die Unterschiede mit der viralen RNA-Sequenz, der RNA-Struktur und der Aktivität der viralen RNA-Polymerase zusammenhängen. Darüber hinaus werden wir bestimmen, welche DVGs in virale Partikel verpackt werden und untersuchen, wie DVGs das Immunsystem stimulieren. Schließlich werden wir humane Lungenexplantate verwenden, um die Bildung und das therapeutische Potenzial ausgewählter DVGs zu untersuchen. Insgesamt wird dieses Projekt zu einem mechanistischen Modell der DVG-Bildung, zur Identifizierung von strukturellen Schlüsselmotiven für die Immunaktivierung und zur Entwicklung von Kriterien für die Auswahl therapeutischer DVGs führen. Dieses umfassende Verständnis wird unser Wissen über die Wechselwirkungen zwischen Virus und Wirt erweitern und möglicherweise zur Entwicklung wirksamerer antiviraler Strategien auf der Grundlage der DVG-Biologie führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Dr. Redmond Smyth, Ph.D.