Kombination von Glutathion und Elektroporation als neuartiger Kopf-Hals-Krebs Therapieansatz

• Antragsteller: Professor Dr. Sander Bekeschus
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie ; Dermatologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569251017

Die Elektrochemotherapie (ECT) basiert auf der lokalen Elektroporation unter Verwendung gepulster elektrischer Felder in Kombination mit einer systemischen oder intratumoralen Medikamenteninjektion, die zu einer lokal 50-fach verstärkten Medikamentenaufnahme und Zytotoxizität führt. Auf diese Weise wird die systemische Toxizität von Krebsmedikamenten wie Bleomycin und Cisplatin drastisch verringert. Die Therapie wird häufig bei topischen primären oder metastasierten Tumoren wie ulzerierenden Brustkrebs, malignen Melanomen und Plattenepithelkarzinomen der Haut und des Kopfes und Halses (HNSCC) eingesetzt. Die bei der ECT verwendeten Chemotherapeutika sind jedoch seit den 1990er Jahren unverändert geblieben, obwohl die klinischen Ansprechraten verbesserungswürdig sind. Wir identifizierten Glutathion (GSH), das am häufigsten verwendete biologische Antioxidans und Nahrungsergänzungsmittel, welches in Kombination mit Elektroporation zu unerwartet hohen Krebszelltodraten führt. Mit Hilfe von 7 malignen und 1 nicht-malignen Zelllinien sollen, Zelltodkinetiken und -mechanismen, die Rolle der ROS-Autoamplifikation durch NADPH-Oxidasen und die immunogenen oder immunsuppressiven Profile von GSH-elektroporierten Zellen untersucht werden. Neben 2D Kulturen und 3D-Tumorsphäroiden werden vaskularisierte und matrixerzeugende 3D-Tumoren im TUM-CAM-Modell in ovo getestet. Außerdem wird ein syngenes Mausmodell, das stabil Luciferase-exprimierende SCC7-Zellen verwendet, die in vivo-Biolumineszenz-Bildgebung ermöglichen, um das Tumorwachstum nicht-invasiv zu verfolgen. Das Modell ermöglicht auch die Analyse der Rolle des Immunsystems bei der erwarteten GSH-Elektroporation-vermittelten Tumorreduktion durch die Entschlüsselung der intratumoralen Leukozyteninfiltration und des zellulären Aktivierungsstatus in Lymphknoten. Weiterhin wurde dieses Modell etabliert, um die Anti-PD1-Checkpoint-Therapie zu untersuchen. Gepulste elektrische Felder setzen Tumorantigen an der Behandlungsstelle frei. Daher wird bei beidseitig tumortragenden Mäusen die GSH-Elektroporation einer tumortragenden Flanke mit einer Anti-PD1-Checkpoint-Therapie kombiniert, um die systemische Antitumor-Immunität gegen den anderen nicht elektroporierten Tumor potenziell zu verstärken (abskopaler Effekt). Die Verwendung von GSH als „endogenes Medikament“, das intratumoral injiziert wird, wäre ein praktisch nebenwirkungsfreier Ansatz mit bahnbrechenden Auswirkungen auf onkologische Elektroporationstherapien über HNSCC-Anwendungen hinaus. Im Einzelnen sind die Ziele: Parameterstudien zu Zell-Elektroporation und GSH Gugabe sowie Verfolgung dessen Aufnahme, Zytotoxizitätsbewertung verschiedener HNSCC-Zelllinien in 2D- und 3D-Modellen, Aufklärung der Immunogenität und des molekularen Mechanismus des durch GSH-Elektroporation induzierten Zelltods, und Prüfung der Wirksamkeit der GSH-Elektroporation bei SCC-Tumoren in ovo und in vivo.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerin: Professorin Catherine Brenner, Ph.D.