Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für die Behandlung von Myopathien durch gezielte genetische in vivo Manipulation von Muskelstammzellen

• Antragstellerin: Dr. Jessica Hartmann
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569254922

Unser Projekt befasst sich mit einer bedeutenden Herausforderung im Bereich des Gentransfers sowohl für die medizinische als auch für die Grundlagenforschung. Als übergeordnetes Ziel soll ein Gentherapieansatz entwickelt werden, der genetisches Material ausschließlich in therapierelevante Zellen einbringt. Genauer gesagt zielen wir auf Muskelstammzellen (MuSCs) ab, wobei der Schwerpunkt auf Sicherheit und hoher Effizienz liegt. Dies ist besonders wichtig für die Behandlung von schweren Erkrankungen wie den Muskeldystrophien. Dazu sollen Bedingungen für die In-vivo-Genkorrektur von MuSCs in einem Mausmodell für Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) unter Einsatz von rekombinanten Vektoren basierend auf Adeno-Assoziierten Viren (rAAVs) entwickeln werden. Die eingeführte Genkorrektur überträgt sich durch Stammzellproliferation und -differenzierung auf die Muskelfasern. Bei Projektstart werden wir den etablierten Her2-AAV Vektor nutzen, der humanes Her2 als Rezeptor erkennt sowie ein de novo generiertes Mausmodell mit artifizieller Her2-Expression in MuSCs, um die experimentellen Bedingungen für die MuSC-spezifische Genübertragung und Genom-Editierung zu definieren. Die klinische Relevanz unserer Strategie demonstrieren wir durch die Entwicklung von rAAVs, die in der Lage sind gezielt MuSC Zellen zu manipulieren. Dies umfasst die Identifizierung MuSC-spezifischer Oberflächenmoleküle, die Selektion von hochaffinen Designed Ankyrin Repeat Proteinen (DARPins) und deren Präsentation auf rAAVs. In der nächsten Phase definieren wir das therapeutische Potenzial dieser MuSC-spezifischen rAAVs durch eine MuSC-spezifische Genkorrektur in einem DMD-Mausmodell. Hierbei vergleichen wir unsere Strategie mit bestehenden Methoden, die unmodifizierte rAAVs mit einem breiten Zelltropismus verwenden. Dabei werden wir das Ausmaß der Genkorrektur in MuSCs im gesamten Organismus und ihre Stabilität im Laufe der Zeit untersuchen. Unsere Strategie zielt direkt auf Muskelstammzellen ab, was sie von aktuellen Gen- und Stammzelltherapiemethoden unterscheidet. Durch die gezielte Manipulation einer seltenen und langlebigen Population von Stammzellen wird eine effiziente und langanhaltende Genkorrektur in der Skelettmuskulatur erreicht. Dabei gelangen die MuSC-spezifischen AAVs nicht in Organe wie die Leber, was die Sicherheit des Ansatzes erhöht. Die Zusammenarbeit zwischen den Partnern mit deren Expertise im AAV-Engineering und in der Charakterisierung von MuSC garantiert die Durchführbarkeit des Projekts. Vorläufige Experimente haben dabei bereits ermutigende Ergebnisse erbracht. Die erfolgreiche Umsetzung unseres Ansatzes bei der Behandlung von DMD eröffnet Möglichkeiten für die Anwendung bei anderen muskelbezogenen Erkrankungen. Die Technologie des neuartigen Her2 Mausmodells kann auf verschiedene Krankheitsmodelle über die Skelettmuskulatur hinaus ausgedehnt werden. Dies wird zu Fortschritten in der medizinischen Forschung und der Grundlagenforschung beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Dr. Brendan Evano