Charakterisierung eines kombinierten post-transkriptionellen und transkriptionellen genregulatorischen Netzwerks in der T-Zell-Entwicklung

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Krueger
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569302776

T-Zellen stehen im Zentrum der adaptiven Immunantwort. Sie werden im Thymus in einem koordinierten Prozess gebildet, der Phasen der Proliferation, der somatischen Rekombination und der Selektion umfasst. Die Bildung von T-Zellen unterliegt dabei einer strengen transkriptionellen und posttranskriptionellen Kontrolle. Eine gestörte T-Zell-Entwicklung kann zu Krankheiten wie Immundefizienz, Autoimmunität oder Leukämie führen. MicroRNAs sind kurze, nicht-kodierende RNAs, die über den RNA-induzierten Silencing-Komplex (RISC) die Repression von mRNA durch Degradation und/oder Inhibition der Translation induzieren. Unser Labor hat wesentliche Beiträge zur Charakterisierung der miRNA-abhängigen Kontrolle der T-Zell-Entwicklung geleistet, mit besonderem Fokus auf miR-181. Trotz der langen Zeitspanne seit ihrer Entdeckung, die kürzlich mit der Verleihung des Nobelpreises für Medizin und Physiologie 2024 gewürdigt wurde, bleiben wichtige Fragen zur Funktion von miRNAs in physiologisch relevanten Systemen offen, wie z.B: Was sind die physiologisch relevanten Ziel-mRNAs einer einzelnen miRNA in einem bestimmten zellulären Kontext? Welche molekularen Eigenschaften liegen der funktionellen miRNA-mRNA-Interaktion zugrunde? Welche molekularen Eigenschaften bestimmen den Mechanismus der Repression? Mit Hilfe eines Multi-Omics-Ansatzes haben wir das biochemisch validierte Targetom von miR-181 in Maus-Thymozyten identifiziert. Wir haben eine neue Untergruppe von Targets charakterisiert, die KRAB-ZFP (Krüppel-associated box domain-containing zinc-finger protein)-Transkriptionsfaktoren als mutmaßliches Co-Targeting-Netzwerk umfasst. KRAB-ZFPs bilden die größte Familie von Transkriptionsfaktoren in Vertebraten und wirken im Allgemeinen als Transkriptionsrepressoren. Die Repression von KRAB-ZFPs durch miR-181 wurde dabei vor allem durch Inhibition der Translation vermittelt. Diese Entdeckung ermöglicht es uns, die Frage zu beantworten, welche und wie einzelne Mitglieder der KRAB-ZFP-Familie die Entwicklung von T-Zellen steuern. Ferner sollen in diesem Projekt die Mechanismen charakterisiert werden, durch die miRNA-Targeting zwischen zwei alternativen, aber sich nicht gegenseitig ausschließenden Repressionsmodi, der mRNA-Degradation und der Inhibition der Translation, unterscheidet. Zusammenfassend wird dieses Projekt unser mechanistisches Verständnis der Funktion von microRNAs im physiologischen Kontext erweitern. Darüber hinaus wird es neue Erkenntnisse darüber liefern, wie das Zusammenspiel von transkriptionellen und posttranskriptionellen Genregulatoren die Entwicklung von T-Zellen beeinflusst.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen