Cavβ-Untereinheiten in β-Zellen des Pankreas

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Anouar Belkacemi
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569395765

Spannungsabhängige Ca2+-Kanäle (Cav) bestehen aus einer porenbildenden α1-Untereinheit und den Hilfsuntereinheiten β, α2 und δ, für die vereinzelt auch Cav-unabhängige Funktionen beschrieben wurden. Es gibt vier Cavβs, die mit insgesamt sieben α1-Untereinheiten assoziiert sind. In den meisten Zelltypen gibt es keine eindeutige Zuordnung einer bestimmten Cavβ zu einer der sieben α1-Untereinheiten. Die Ausnahmen sind die Cav1.1 und Cavβ1a im Skelettmuskel, die Cav1.3 und Cavβ2 in inneren Haarzellen, die Cav1.4 und Cavβ2 in retinalen Photorezeptoren und die Cav1.2 und Cavβ2 in Herzmuskelzellen. Basierend auf unseren Vorarbeiten sind β-Zellen des Pankreas ein ideales System, um die Selektivität von Cavβ3 und Cavβ2 für verschiedene Effektormoleküle mechanistisch in derselben Zelle weiter zu untersuchen. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass der selektive Knockout von Cavβ3 in β-Zellen die Cav-Ströme in diesen Zellen nicht beeinflusst, während die Glukose-induzierten Ca2+-Oszillationen verstärkt sind, was zu einer gesteigerten Insulinfreisetzung sowie zu einer effektiveren Glukose-Clearance in vivo führt. Im Gegensatz dazu führt die β-Zell-spezifische Deletion von Cavβ2 zu einer Reduktion der Cav-Ströme sowie der Glukose-Clearance in vivo. Ziel dieses Projekts ist es, die gegenteiligen Funktionen von Cavβ2 und Cavβ3 mit Bezug zum Ca2+-Signalling und ihre Relevanz für transkriptionelle Aktivierung und für die Glukosehomöostase zu klären. Wir werden: (i) Ca2+-Signalling und Cav-Ströme in β-Zellen sowohl in intakten Inseln als auch spezifisch in isolierten β-Zellen charakterisieren und untersuchen ob diese Cavβ-Untereinheiten den Transport/Exozytose von Insulin-Granula beeinflussen. (ii) die Cavβ3-spezifische molekulare Umgebung (vs. Cavβ2) mit Hilfe von Proximity-Proteomics in INS-1-β-Zellen analysieren. (iii) Die Mechanismen aufklären, durch die Cavβ3 die Transkription, Translation und Sekretion von Insulin über CaMKIV/CREB und MAFA regu-liert. (iv) Wir werden die Cavβ3-spezifische Rolle gegenüber Cavβ2 bei der Regulation der Insulinfrei-setzung und der β-Zell-Apoptose in vivo in einem Mausmodell für Typ-2-Diabetes untersuchen. Das Forschungsprojekt wird neben der Aufklärung der für die beiden Cavβ-Untereinheiten spezifischen Funktionen neue Erkenntnisse über die Rolle der Ca2+-Signale in der Pathophysiologie des Diabetes erbringen und damit die Grundlage für künftige potenzielle therapeutische Strategien durch Manipulation von Cavβ-abhängigen Signalwegen bieten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen