Mechanismen der akuten CD40-vermittelten Gewebeschädigung in kardialer Ischämie

• Antragsteller: Professor Dr. Norbert Gerdes
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569468610

Hintergrund und bisherige Arbeiten: Kostimulierende Moleküle modifizieren die Immunantwort auf akute und chronische Gewebeschädigungen. Die Expression und Funktion des CD40/CD40-Liganden (L), eines wichtigen Ligan/Rezeptoirpaares, sind bei Patienten mit Diabetes mellitus (DM) erhöht und stehen in engem Zusammenhang mit der Mortalität. Die Rolle der CD40/CD40L-Achse bei akuten Gewebeschädigungen im Kontext eines Myokardinfarkts (AMI) ist jedoch unklar. Wir haben gezeigt, dass die Hemmung des CD40-TRAF6-Signalwegs, des wichtigsten CD40-Signalwegs in Monozyten und Makrophagen, während der akuten Phase einer Ischämie-/Reperfusionsverletzung (I/R) keinen Nutzen brachte. Im Gegensatz dazu führte die Aktivierung von CD40 mit einem agonistischen Antikörper (Klon FGK45; beginnend vor oder nach I/R) zu einer signifikanten Beeinträchtigung der linksventrikulären Funktion, einhergehend mit einer Vergrößerung des Infarkts und einer veränderten kardialen Immunzelleinwanderung 24 Stunden nach dem Infarkt. Eine erhöhte CD40L-Expression und die daraus resultierende CD40-Signalgebung sind weiterhin entscheidend für die Adipositas-bedingte Stoffwechselentgleisung und führen zu einer schlechten Prognose für AMI-Patienten. Ziele: Wir wollen untersuchen, wie erhöhte CD40L-Konzentrationen bei Diabetes zur Aktivierung der CD40-Signalgebung, der Effektorzellaktivierung und zu verstärkten akuten Schäden bei myokardialer I/R beitragen. Arbeitspaket 1: Zelltypen und Effektormechanismen der CD40-vermittelten akuten I/R-Verletzung CD40-exprimierende Zelltypen, die für CD40-vermittelte Herzschäden verantwortlich sind, werden untersucht. Anschließend werden wir die relevanten Signal- und Effektormechanismen aufdecken, die für die Verschlimmerung von Myokardschäden und Funktionsstörungen nach I/R unter CD40-Stimulation verantwortlich sind. Arbeitspaket 2: Ursachen erhöhter CD40L-Konzentrationen bei I/R und Diabetes Wir untersuchen die vermutlich verstärkte Expression von CD40L in Diabetes-Modellen. Zelltypspezifische Gendeletion und pharmakologische Blockade von CD40L bei dysmetabolischer I/R sollen relevante Zelltypen identifizieren und das therapeutische Potenzial abschätzen. Arbeitspaket 3: Regulation von CD40L bei Patienten mit Diabetes und akutem Myokardinfarkt Wir analysieren die CD40L-Expression bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und bewerten den prädiktiven Wert von CD40L als potenziellen Biomarker bei akutem Myokardinfarkt mit und ohne Diabetes. Signifikanz: Das vorgeschlagene Forschungsprogramm wird die Relevanz der CD40-Signalgebung für die akuten Schädigungsprozesses bei akutem Myokardinfarkt, insbesondere unter komorbiden Bedingungen wie Diabetes mellitus, hervorheben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen