CA(A)R-T-Zelltherapie in der Neuroimmunologie: Aufklärung neurotoxischer Mechanismen und Identifikation neuer Zielstrukturen

• Antragstellerin: Dr. Leonie Müller-Jensen
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569527324

Die Chimäre Antigen Rezeptor (CAR)-T-Zell-Therapie ist eine patientenindividuelle, antigenspezifische, adoptive Zelltherapie, die die Behandlung bösartiger hämatologischer Erkrankungen grundlegend verändert hat. Aufgrund beeindruckender Studienergebnisse im Bereich rheumatologischer Autoimmunerkrankungen wird der Einsatz der CAR-T-Zell-Therapie nun auch für neuroimmunologische Erkrankungen wie Multiple Sklerose, Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen und Autoimmunenzephalitiden evaluiert. Trotz ihrer hohen Wirksamkeit ist die CAR-T-Zell-Therapie mit schwerwiegenden Nebenwirkungen assoziiert, von denen ein Großteil das Nervensystem betreffen. Die zugrundeliegenden Immunmechanismen, Charakteristika und Risikofaktoren von speziell B-cell maturation antigen (BCMA)-CAR-T-Zell-assoziierter Neurotoxizität sind bisher unzureichend verstanden. Ein innovativer Ansatz zur Reduktion von Therapiekomplikationen ist darüber hinaus die Entwicklung autoantigenspezifischer Zelltherapien mit sogenannten Chimären Autoantikörper-Rezeptor-(CAAR)-T-Zellen. Das beantragte Vorhaben ist ein translationales Projekt, das an dem renommierten Weill Institute for Neurosciences, University of California San Francisco (UCSF) in den USA durchgeführt wird. Es baut auf den Vorarbeiten des gastgebenden Wissenschaftlers, Dr. Scott Zamvil, sowie des Ko-Mentors, Dr. Michael Wilson, auf und verfolgt das Ziel, die Mechanismen BCMA-assoziierter Neurotoxizität aufzuklären und neue CA(A)R-T-Zell-Produkte für neuroimmunologische Erkrankungen zu entwickeln. In dem ersten Teil des Projektes werde ich anhand von zwei Modellerkrankungen - der Kelch-like Protein 11 (KLHL11) Enzephalitis und der autoimmun bedingten zentralen Vitamin-B12-Defizienz (ABCD) - murine CAAR-T-Zellen herstellen, die gegen autoreaktive B-Zell-Rezeptoren gerichtet sind (KLHL11 bzw. CD320). Die therapeutische Wirksamkeit der CAAR-T-Zell-Produkte wird sowohl in vitro anhand von Killing-Assays als auch in vivo in einem Nalm6-Mausmodell untersucht. Im zweiten Teil des Projekts werde ich mithilfe modernster Technologien - darunter Einzelzell-RNA-Sequenzierung, Multiparameter Durchflusszytometrie und Phagen-Display-basierte Immunpräzipitations-Sequenzierung (PhIP-Seq) – Immunprofile aus dem peripheren Blut und Liquor von PatientInnen mit BCMA-assoziierten Bewegungsstörungen, kognitiven Defiziten und Neuropathien untersuchen und mit Profilen von PatientInnen ohne neurologische Komplikationen vergleichen. Um potenzielle Biomarker dieser Komplikationen zu identifizieren, werden außerdem Humane Leukozytenantigen (HLA)-Analysen durchgeführt und neurodegenerative Marker wie z.B. Neurofilament light chain bestimmt. Durch die Verknüpfung präklinischer und klinischer Untersuchungen hoffe ich zur Verbesserung der Sicherheit bestehender CAR-T-Zell-Therapien beizutragen und die Weiterentwicklung der CAAR-T-Zelltechnologie für die Behandlung neuroimmunologischer Erkrankungen voranzutreiben.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Scott Zamvil, Ph.D.