Entschlüsselung der gegensätzlichen Rollen von STAT-Proteinen in der immunologischen Plastizität und Prognose von Bauchspeicheldrüsenkrebs

• Antragsteller: Dr. Shiv Singh
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569637498

Das Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) ist eine äußerst aggressive Krebsart mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 12 %. Zu den wichtigsten klinischen Behandlungen gehören Gemcitabin in Kombination mit nab-Paclitaxel und FOLFIRINOX, jedoch sind hohe Therapieresistenz und häufige Rezidive große biomedizinische Herausforderungen. Nur wenige Patienten profitieren aktuell von molekular-zielgerichteter Therapie, es gibt daher keine wirksamen personalisierten Behandlungsmöglichkeiten. Die molekulare Komplexität des PDAC, einschließlich der Heterogenität innerhalb der epithelialen neoplastischen Zellen und der stromalen Immunzusammensetzung, birgt sowohl therapeutische Herausforderungen als auch Schwachstellen. Trotz enormer Fortschritte in der tiefgreifenden molekularen Charakterisierung des PDAC sind sowohl intrinsiche als auch extrinische Mechanismen, die der Aggressivität und Chemotherapieresistenz des PDAC zugrunde liegen weitgehend unklar. Unser Forschungsvorhaben basiert auf der Annahme, dass zelltypspezifische Entzündungsfaktoren zusammen mit ihrer räumlichen entzündlichen Immunmikroumgebung die Plastizität und Aggressivität des PDAC beeinflussen, und dass durch das Verständnis dieser Mechanismen neue therapeutische Schwachstellen identifiziert werden könnten. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass die STAT1hoch/STAT3niedrig Signalantwort mit einer erhöhten Immunentzündung und schlechtem klinischen Verlauf korreliert, während STAT3hoch/STAT1niedrig in präklinischen Modellen mit einem vergleichsweise besseren Überleben verbunden ist. Insbesondere zeigte sich bei einer initialen Längsschnittuntersuchung des zusammengehörigen Primärtumors und der Metastase eines PDAC-Patienten eine umgekehrte Korrelation zwischen der STAT1- und STAT3-Expression. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Charakterisierung sowohl tumoreigener als auch extrinsischer Entzündungsnetzwerke unser Verständnis der räumlichen Heterogenität verbessern und neue therapeutische Schwachstellen bei PDAC aufdecken wird. Unsere Studie wird (i) durch Längsschnittuntersuchungen tumorimmunmodulatorische Funktionen identifizieren; (ii) durch die Untersuchung von STAT1- und STAT3-assoziierten Netzwerken die Interaktionen zwischen Tumor und entzündlichem Immunsystem analysieren; und (iii) neue therapeutische Strategien entwickeln, die auf diese Interaktionen abzielen. Wir glauben, dass dieser Forschungsvorschlag zu einem tieferen Verständnis der Mechanismen beitragen wird, die den Tumorimmunnetzwerken bei PDAC zugrunde liegen, und gezielte therapeutische Optionen identifizieren wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen