Analyse der Tumormikroumgebung beim Pankreaskarzinom und Vorhersage des Ansprechens auf Chemotherapie mithilfe patientenabgeleiteter Organoide

• Antragsteller: Dr. Christoph Gerdes
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569642258

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) weist eine hohe Letalität auf und wird voraussichtlich die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache in westlichen Ländern werden. Die zentrale Hypothese dieses Projekts lautet, dass neue Signaturen und prädiktive Biomarker das Potenzial besitzen, das Gesamtansprechen auf Therapien zu verbessern und optimierte personalisierte Behandlungsoptionen bei PDAC zu identifizieren. Dementsprechend soll das Vorhaben neue Biomarker zur Therapiewahl mithilfe patientenabgeleiteter Organoide finden. Das Projekt erstreckt sich über 24 Monate und verwendet Proben aus der Phase-II-Studie PASS-01. Im Dezember 2020 wurde die PASS-01-Studie initiiert, um mFOLFIRINOX gegenüber Gemcitabin/nab-Paclitaxel bei unbehandelten Patienten mit metastasiertem PDAC zu vergleichen. Insgesamt nahmen 160 Patienten teil. Bei allen Teilnehmern erfolgte eine Gesamtgenomanalyse (WGS), eine RNA-Sequenzierung (RNASeq) sowie die Etablierung patientenabgeleiteter Organoide (PDOs, n=105). Diese Proben sowie zusätzliche Proben aus früheren Studien werden in diesem Projekt genutzt. Das Projekt hat insgesamt vier Ziele. Erstens sollen Genom-, Transkriptom- und Einzelzelldaten von Primärtumoren und ihren entsprechenden PDOs in Bezug auf KRAS-Status, genomische Subtypen, Ploidie, Treibermutationen, transkriptomische Subtypen, Tumorstadium und klinische Patientendaten verglichen werden. Zweitens wird untersucht, ob das Ansprechen auf Therapien mithilfe PDO-basierter Profile vorhergesagt werden kann. Dieses zielt darauf ab, mithilfe von Organoid-Pharmakotypisierung und Transkriptomanalysen prädiktive Biomarker zu finden, um potenzielle Responder für FOLFIRINOX oder Gem-Pac zu identifizieren. Für Patienten, deren PDOs eine Resistenz aufweisen, werden alternative Behandlungsoptionen geprüft. Drittens wird die Rolle der Tumormikroumgebung (TME) für Zellplastizität und Therapieansprechen mithilfe von Einzelzellanalysen von PDOs und entsprechenden Tumorproben untersucht. Dieser Ansatz soll zeigen, wie sich die Zellzustände ohne TME verändern. Viertens umfasst der Plan ein Hochdurchsatz-Screening an 105 PASS-01-PDOs sowie weiteren PDOs, um neue Wirkstoffkandidaten zu entdecken. So können potenzielle therapeutische Schwachstellen bestimmt werden, insbesondere jene, die durch KRAS-Inhibitoren entstehen. In den letzten sechs Monaten steht die Analyse der Wirkstoffsensitivität im Fokus, wobei Treffer mit Genom- und Transkriptom-Daten korreliert werden, um ein umfassendes funktionelles Bild von PDAC zu erstellen. Insgesamt sind die verfügbaren Therapien bei PDAC unzureichend und nur ein geringer Anteil der Patienten erhält Zugang zu zielgerichteten Therapien. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Wirkstoffen und einer verbesserten Therapieauswahl. Folglich soll dieses Projekt neue Biomarker identifizieren, die den optimalen Einsatz bestehender Behandlungen ermöglichen, sowie zusätzliche potenzielle Behandlungsstrategien erkunden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Faiyaz Notta, Ph.D.