Charakterisierung der Immunumgebung des Fettgewebes in der Pankreaskarzinomassoziierten Kachexie und Prä-Kachexie

• Antragsteller: Dr. Max Heckler
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569718828

Kachexie mit einem Verlust von Fettreserven kennzeichnet das Pankreaskarzinom und trägt zu der limitierten Prognose und eingeschränkten Lebensqualität signifikant bei. Das Immunsystem ist ein maßgeblicher Regulator des Fettgewebsstoffwechsels, sowohl in gesunden Menschen, als auch in Patienten mit metabolischen Erkrankungen wie der Fettsucht. Seine Rolle im Rahmen der Kachexie wurde bisher nicht charakterisiert. In Vorversuchen konnten wir eine ausgeprägte Expression eosinophiler Granulozyten und alternativ aktivierter (M2) Makrophagen (AAM) im Fettgewebe kachektischer Mäuse mit Pankreaskarzinom, sowie in humanen Krebspatienten nachweisen. In ersten Experimenten fanden wir heraus, dass Eosinophile und alternativ aktivierte Makrophagen (AAMs) im Fettgewebe von kachektischen Mäusen mit Pankreaskarzinom und Krebspatienten stark exprimiert werden und dass AAMs in Co-Kulturmodellen die adipozytäre Lipolyse induzieren. Das von Makrophagen stammende Apolipoprotein E (ApoE) ist im Rahmen der Kachexie von Mäusen und Menschen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs hochreguliert und korrelierte mit der Lipolyse. Wir stellen die zentrale Hypothese auf, dass die lokale Immunumgebung des Fettgewebes die katabole Dysregulation, welche die Kachexie im Rahmen des Pankreaskarzinoms charakterisiert, beeinflusst. In diesem Kontext werden wir die folgenden spezifischen Hypothesen bearbeiten: I) Fettgewebe von kachektischen/prä-kachektischen Pankreaskarzinompatienten ist durch eine aberrante lokale Immunumgebung gekennzeichnet. Dieser Immunphänotyp korreliert mit der Schwere der Erkrankung sowie dem postoperativen Verlauf. II) Der AAM-Adipozyten-Crosstalk beeinflusst den Abbau von Fettgewebe bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs und in Mausmodellen. Der Verlust von Fettgewebe im Rahmen des Wasting-Syndroms wird durch die Modulation dieses immunometabolischen Knotenpunkts beeinflusst.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen