Nutzung zirkulierender Nukleinsäuren zur Verbesserung von Stratifizierung, Prädiktion und Therapie-Monitoring bei Patient*innen mit Mantelzell-Lymphomen.

• Antragstellerin: Dr. Julia Kühn
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569948274

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) ist ein B-Zell-Lymphom mit ungünstiger Prognose, welches sich durch erhebliche klinische und biologischer Heterogenität auszeichnet. Ansätze zur Risikostratifizierung basierend auf Mutations- und Expressionsprofilen haben den Bedarf an personalisierten Behandlungsansätzen verdeutlicht. Diese basieren jedoch auf Untersuchungen an Tumorgewebebiopsien. Zudem ist wenig über die Bedeutung der Heterogenität innerhalb oder zwischen verschiedenen Tumorlokalisationen bekannt. Nicht-invasive Liquid-Biopsy-Verfahren bieten eine zugängliche Alternative, um Tumoreigenschaften zu erfassen. Sie ermöglicht die Analyse systemischer Tumorheterogenität über verschiedene Lokalisationen und Zeitpunkte hinweg ohne die Risiken invasiver Biopsien. Neue Entwicklungen im Bereich der Next Generation Sequencing (NGS)-Verfahren wie CAPP-Seq (für Mutationen) und EPIC-Seq (für epigenetische Merkmale) erlauben die hochauflösende Analyse zirkulierender Nukleinsäuren. Ziel dieses Projektes ist die Anwendung und Optimierung dieser Technologien, um die nicht-invasive Risikostratifizierung und das Therapie-Monitoring zu verbessern, sowie die Bedeutung der genetischen Heterogenität beim MCL zu beleuchten. Zunächst soll eine Classifier entwickelt werden, der anhand zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA)-Sequenzierung prognostisch relevante genetische Subtypen vorhersagt. Parallel dazu soll eine Methode zur epigenetischen Analyse von zellfreier DNA (cfDNA) aus Plasma, EPIC-Seq, optimiert werden, um prognostisch relevante Genexpressionsprofile nicht-invasiv bestimmen zu können. Zur Darstellung der Heterogenität innerhalb von Tumorlokalisationen werden Verfahren eingesetzt, die das Transkriptom mit hoher räumlicher Auflösung abbilden. Diese ermöglichen die Analyse von Genexpressionsprofilen einzelner maligner B-Zellen sowie ihrer Verteilung im Gewebe. Die Heterogenität zwischen verschiedenen Tumorlokalisationen soll durch den Vergleich von Mutationsprofilen des Tumorgewebes und der ctDNA erfasst werden. So können Einblicke in subklonale Abberationen und in die genetische Vielfalt eines MCL gewonnen werden. Patient*innen mit niedrigem Rezidivrisiko könnten von einer Therapiedeeskalation profitieren. Um dies sicher zu ermöglichen und eine Fehlklassifikation zu vermeiden sind Biomarker mit hoher Sensitivität erforderlich. Zu diesem Zweck werden wir versuchen eine verbesserte Methode zur Erfassung der Minimalen Resterkrankung (MRD) zu entwickeln. Hierfür soll der Tumor mittels Whole Genome Sequencing (WGS) untersucht werden, um ein personalisiertes ultrasensitives NGS-basiertes Assay zur Detektion von ctDNA zu entwickeln. Diese Arbeit soll Methoden für die nicht-invasive Klassifizierung von MCL entwickeln und tiefere Einblicke in die räumliche und systemische Komplexität der Erkrankung ermöglichen. Diese Erkenntnisse können Informationen für risikoangepasste Therapien liefern und zur Umsetzung von personalisierten Ansätzen bei MCL-Patient*innen vorantreiben.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Arash Ash Alizadeh, Ph.D.