Eine computergestützte Plattform zur Entwicklung sequenzieller Zellumwandlungsprotokolle

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Stricker
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 569990124

Neurodegenerative Erkrankungen (NDs) stellen eine heterogene Gruppe von Krankheitsbildern dar, die durch den fortschreitenden und irreversiblen Verlust funktionaler Neuronen gekennzeichnet sind und weltweit eine zunehmende Inzidenz aufweisen. Neue Ansätze im Bereich des Tissue Engineerings - insbesondere durch direkte Differenzierung und zelluläre Reprogrammierung - bieten vielversprechende Perspektiven zur Behandlung dieser Erkrankungen. Bisher generieren diese Methoden jedoch überwiegend generische, pan-neuronale Zelltypen, denen die für eine funktionelle Integration und nachhaltige therapeutische Wirkung erforderlichen Subtyp-spezifischen Eigenschaften und Reifungsmerkmale fehlen. Diese Einschränkung ist vermutlich auf die begrenzte Anzahl an Transkriptionsfaktoren (TFs) zurückzuführen, die mit herkömmlichen viralen Vektoren eingebracht werden können, wodurch reprogrammierte Zellen kein vollständig spezifiziertes Transkriptom entwickeln. Zur Lösung dieses Problems entwickeln wir CIPHER - ein computergestütztes Framework zur Identifikation hierarchischer Genkombinationen, die spezifische Zellidentitäten definieren und sequenzielle Reprogrammierungsprotokolle mit hoher Präzision ermöglichen. Dieses Framework werden wir auf drei Reprogrammierungskontexte anwenden: die gerichtete Differenzierung von globosen Basalzellen der Maus, die direkte Umwandlung humaner Astrozyten in Neurogliaform-Neuronen sowie die neuronale Subtyp-Konversion von exzitatorischen zu inhibitorischen Neuronen. Abschließend nutzen wir ein neuartiges proteinbasiertes CRISPR-System (dRNPs), um diese Genkombinationen sequenziell zu aktivieren und die erfolgreiche, subtypspezifische Zellschicksalsspezifikation experimentell zu validieren. Mit diesem integrierten Ansatz zielen wir darauf ab, vollständig spezialisierte und funktionell relevante Neuronen zu erzeugen, um das translational nutzbare Potenzial zellbasierter Therapien für neurodegenerative Erkrankungen entscheidend zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Luxemburg
• Partnerorganisation: Fonds National de la Recherche
• Kooperationspartner: Professor Antonio del Sol Mesa, Ph.D.