Aktivierung der caspasenaktivierten DNase bei Infektion und Entzündung: Funktionen und Konsequenzen

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Häcker
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570049400

Die caspasenaktivierte DNase (CAD) ist ein endogenes, nukläres Enzym, das in ruhenden Zellen durch seinen Inhibitor ICAD gebunden und inaktiv gehalten wird. CAD wird durch die Spaltung von ICAD durch Caspasen aktiviert. Die Caspase-abhängige Aktivierung von CAD wurde zunächst bei Apoptose beschrieben, aber CAD hat keine bekannte wesentliche Funktion beim apoptotischen Zelltod. CAD kann jedoch auch durch subletale Signale im Apoptoseweg aktiviert werden, und neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass CAD bei solchen Signalen eine wichtige Rolle spielt: Subletal aktiviertes CAD kann Wachstum regulieren, Entzündungen auslösen, zur Immunantwort beitragen und zelluläre Seneszenz fördern. Wir haben außerdem beobachtet, dass CAD sowohl bei Infektionen als auch bei Entzündungen subletal aktiviert wird. Die experimentelle Aktivierung von CAD verändert die zelluläre Transkription und führt zu Veränderungen der Chromatinzugänglichkeit. Da CAD bei Infektionen aktiviert wird, und da die molekularen und biologischen Folgen einer Infektion CAD-abhängigen Effekten ähnlich sein können, wollen wir hier die Hypothese testen, dass CAD zu den zellulären Folgen von Infektionen und Entzündungen beiträgt. Im ersten Teil dieses Projekts werden wir Modelle der direkten CAD-Aktivierung und der CAD-Aktivierung durch virale Infektion/Entzündung verwenden. In beiden Fällen werden wir Aktivität und Beitrag von CAD bei der Induktion epigenetischer und transkriptioneller Veränderungen untersuchen. Zelluläre Seneszenz ist eine zunehmend erkannte Folge insbesondere viraler Infektionen, und CAD trägt wesentlich zu vielen Formen der Seneszenz bei. Im zweiten Teil des Projekts werden wir die Hypothese verfolgen, dass CAD auch für infektions- und entzündungsbedingte zelluläre Seneszenz notwendig ist. Im dritten Teil des Projekts werden wir den Beitrag von CAD zu einer Reihe von zusätzlichen Folgen von Infektionen und Entzündungen testen. Wir werden prüfen, ob CAD auch zu altersbedingten Entzündungen ("Inflammaging") und Veränderungen der Chromatinzugänglichkeit beiträgt. Wir werden die Hypothese testen, dass CAD-induzierte epigenetische Veränderungen zu "trained immunity" beitragen, einer zellulären Anpassung, die eine verbesserte Reaktion auf nachfolgende Infektionen ermöglicht. Wir haben vorläufige Daten, dass CAD zu kollagen-induzierter Arthritis bei Mäusen beiträgt und werden die CAD-Aktivierung in den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis testen. Es ist nicht intuitiv einsichtig, dass CAD-vermittelte DNA-Schäden eine physiologische Rolle haben, aber unsere Daten legen diese Schlussfolgerung nahe. Die Parallelen zwischen CAD-induzierten molekularen und zellulären Effekten und den berichteten Folgen verschiedener Infektionen sind deutlich. CAD wird durch Infektionen aktiviert. Es ist daher eine wahrscheinliche Hypothese, dass zumindest einige der Folgen von Infektionen das Ergebnis einer CAD-Aktivierung sind, und wir möchten diese Verbindung mit diesem Projekt testen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen