Nicht-invasives Verfahren zur Detektion und Stratifizierung der Richter-Transformation durch Integration genetischer und epigenetischer Merkmale zellfreier DNA

• Antragstellerin: Dr. Lena Oßwald
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570116408

Richter-Transformation (RT), der Übergang der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) in ein aggressives Lymphom, stellt weiterhin eine klinische Herausforderung dar. Die Diagnose erfolgt häufig verzögert, da invasive Gewebebiopsien erforderlich sind. Konventionelle Therapieschemata zeigen nur geringe Ansprechraten, was zu einem medianen Überleben von lediglich einem Jahr führt. Trotz zahlreicher Studien zu neuen Therapieansätzen fehlen bislang effektive Behandlungsempfehlungen. Dies unterstreicht den dringenden Bedarf, diagnostische und therapeutische Strategien zu verbessern. Die Analyse zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) ist ein vielversprechendes nicht-invasives Diagnostikverfahren für solide und hämatologische Malignome und zeigt zunehmend breitere Anwendungsmöglichkeiten. Bisher gibt es jedoch nur wenige Studien, die ctDNA in Patienten mit RT untersuchen. Ziel dieses Projektes ist die Evaluation und Optimierung neuer ctDNA-basierter Technologien zur nicht-invasiven Diagnostik, molekularen Charakterisierung und therapeutischen Stratifizierung der Richter-Transformation. Hierfür werden wir zwei vom Gastlabor entwickelte innovative Technologien zur Analyse genetischer und epigenetischer Merkmale zellfreier DNA (cfDNA) von RT-Patienten anwenden: CAPP-Seq, eine zielgerichtete Sequenzierungsmethode, die die sensitive Detektion und Mutationsanalyse von ctDNA ermöglicht, sowie EPIC-Seq, eine neue Methode, die Rückschlüsse auf die Genexpression durch Analyse von Chromatin-Fragmentationsmustern der cfDNA erlaubt und dadurch eine nicht-invasive Tumorsubtypisierung ermöglicht. Unser erstes Ziel ist die Entwicklung und Validierung eines blutbasierten diagnostischen Verfahrens, das die RT anhand molekularer Eigenschaften der cfDNA zuverlässig von der CLL unterscheidet. Dieser Ansatz überwindet die Limitationen invasiver Biopsien und hat das Potenzial, den diagnostischen Prozess erheblich zu beschleunigen und somit eine frühzeitige Therapieinitiierung zu ermöglichen. Zudem werden wir anhand longitudinaler Plasmaproben von RT-Patienten Mutations- und Genexpressionsmuster vor und während der Therapie charakterisieren, um molekulare Mechanismen der Krankheitsprogression und Therapieresistenz zu identifizieren. Insbesondere werden wir Proben von RT-Patienten analysieren, die in der RT1-Studie mit einem neuen Behandlungsansatz, einer Kombination aus PD-1-Blockade und BTK-Inhibition, behandelt wurden. Durch die Korrelation der molekularen Eigenschaften der cfDNA mit klinischen Parametern streben wir an, ein nicht-invasives Stratifizierungstool zu entwickeln, welches Therapieansprechen und Prognose vorhersagen kann. Zusammenfassend zielt dieses Projekt darauf ab, durch die Weiterentwicklung von Präzisionsmedizin-Ansätzen nicht-invasive Diagnostik und cfDNA-geleitete Therapieempfehlungen zu ermöglichen, und somit das klinische Management und die Behandlungsergebnisse von Patienten mit Richter-Transformation zu verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Arash Ash Alizadeh, Ph.D.