Der Einfluss von Lipiden auf zelluläre Organellen während der Alterung und der Langlebigkeit

• Antragstellerin: Dr. Katharina Papsdorf
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570226551

Einfach ungesättigte Fettsäuren (EUFS) korrelieren mit Langlebigkeit. Eine Ernährung, die reich an EUFS ist, schützt vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen und verlängert die Lebensdauer, wenn sie dem Fadenwurm C. elegans zugeführt wird. In älteren Individuen verlängern EUFS die Lebensdauer jedoch nicht und die Gründe hierfür sind unbekannt. Eine Hypothese ist, dass EUFS die Zellen vor lipotoxischem Stress schützen und dass die dafür erforderliche metabolische Flexibilität mit dem Alter abnimmt. Um dies zu testen, werden wir eine Plattform etablieren, die uns erlaubt Lipotoxizität in menschlichen Darmepithelzellen und Darm-Organoiden von jungen sowie alten Mäusen zu messen. Es wird untersucht, ob sich die zellulären Reaktionen auf EUFS mit dem Alter unterscheiden. Sobald diese Plattform etabliert ist, werden wir untersuchen, wie endosomale Transportprozesse am Schutz vor Lipotoxizität beteiligt sind. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass endosomale Gene für die Lebensverlängerung durch EUFS erforderlich sind. Es ist jedoch unbekannt, ob Endosomen die zelluläre Lipidhomöostase im Alter aufrechterhalten. Wir nehmen an, dass Endosomen nützliche Lipide zu ihrem Bestimmungsort innerhalb der Zelle transportieren und dass dieser Prozess mit zunehmendem Alter beeinträchtigt wird. Um diese Hypothese zu testen, werden endosomale Funktionen in Darmzellen und Organoiden mithilfe von shRNA oder niedermolekularen Verbindungen inhibiert. Anschließend wird die Plattform zur Messung von Lipotoxizität verwendet, um zu testen, ob Endosomen darauf Einfluss haben. Organoide von jungen und alten Mäusen werden untersucht, um festzustellen, ob das Alter die Auswirkungen eines gestörten endosomalen Transports auf die Lipidhomöostase verstärkt. Die Ergebnisse werden zeigen, ob Endosomen zur Erhaltung der Lipidhomöostase beitragen und wie sich das Altern und Nahrungslipide auf diese auswirken. Die Aufklärung der Mechanismen der Lipidregulation wird grundlegende Einblicke in die Biologie des Alterns sowie in die metabolische Flexibilität ermöglichen. Darüber hinaus könnten diese Erkenntnisse ein translationales Potenzial für die Förderung des gesunden Alterns bei Säugetieren durch Diät oder pharmakologische Interventionen zur Beeinflussung der Lipidhomöostase mit sich bringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen