MiNAD - Die Mikroglia-Neuronen-Interaktion bei Alterung und Neurodegeneration

• Antragstellerin: Dr. Christiane Hartmann
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570238073

Mit zunehmendem Alter unterliegt das zentrale Nervensystem erheblichen strukturellen, funktionellen und molekularen Veränderungen. Besonders betroffen sind Mikroglia, die als residente Immunzellen des Gehirns eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der neuronalen Homöostase spielen. Sie stehen in einem dynamischen, bidirektionalen Austausch mit Neuronen und beeinflussen deren Funktion maßgeblich. Im adulten Gehirn tragen sie durch kontinuierliches „Surveilling“ zur Immunüberwachung, Entzündungsmodulation und damit zur Erhaltung der neuronalen Funktionalität bei. Mit steigendem Alter zeigen Mikroglia eine Veränderung ihres Transkriptoms hin zu einem proinflammatorischen Phänotyp, charakterisiert durch reduzierte Homöostase, verminderte Resilienz und chronische Aktivierung. Diese Veränderungen beeinflussen unmittelbar die Funktionen und Vitalität benachbarter Neuronen. Wir vermuten, dass diese mikroglialen, altersbedingten Veränderungen wesentlich zur Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen beitragen könnten. Ziel des beantragten Projekts ist es, die wechselseitigen Interaktionen zwischen Mikroglia und Neuronen unter dem Einfluss zellulärer Alterung systematisch zu untersuchen. Im Zentrum steht dabei die Frage, wie veränderte Mikroglia auf Neuronen wirken – und umgekehrt. Hierfür wird ein humanes Co-Kultursystem verwendet, in dem Mikroglia und Motoneuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen differenziert werden. Es kommen sowohl Zellen gesunder Spender als auch solche von Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom, einem Modell der beschleunigten Alterung, zum Einsatz. Die experimentellen Analysen konzentrieren sich auf drei zentrale Fragestellungen: 1.Beschleunigen gealterte Mikroglia bzw. Neuronen den Alterungsprozess? Dazu wird mittels quantitativem „AgeScore“ auf Basis klassischer Alterungsmarker das biologische Alter der spezifischen Zelltypen gemessen. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf der gegenseitigen Beeinflussung beider Zelltypen. 2.Inwiefern beeinflusst das Alter die Funktionalität von Mikroglia und Neuronen? – Mittels Phagozytose-Assays sowie Multi-Elektroden-Array wird die zelluläre Leistungsfähigkeit unter Alterungsbedingungen getestet. Dabei sollen Veränderungen im Interaktionsverhalten aufgedeckt werden. 3.Sind altersbedingte zelluläre Veränderungen ausreichend, um neurodegenerative Prozesse auszulösen oder zu fördern? Durch morphologische Untersuchungen, Zytokinprofilierung und Transkriptomanalysen sollen pathophysiologische Mechanismen identifiziert werden, die der mikroglial-neuronalen Dysfunktion im Alter zugrunde liegen. Das Projekt zielt darauf ab, neue Einblicke in die Rolle der Alterung in mikroglial-neuronalen Netzwerken zu gewinnen und potenzielle therapeutische Zielstrukturen für altersassoziierte neurodegenerative Erkrankungen zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen