Die Polyamin-Hypothese der Resilienz: Autophagie-fördernde Polyamine bei Stress, stressbedingten Erkrankungen und Resilienz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Nils Gassen; Professorin Dr. Marianne Müller
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570281506

Chronischer Stress ist ein zentraler Risikofaktor für psychische Erkrankungen wie Depressionen. Trotz intensiver Forschung sind die molekularen Mechanismen, die Stressanfälligkeit und Resilienz bestimmen, unzureichend verstanden. Autophagie, ein essenzieller zellulärer Recyclingmechanismus, spielt eine Schlüsselrolle in der Stressanpassung. Ob chronischer Stress Autophagie stört und ob gezielte Interventionen stressbedingte Pathologien verhindern oder umkehren können, ist jedoch ungeklärt. Polyamine (PAs), insbesondere Spermidin, sind Stoffwechselregulatoren, die Neuroplastizität, Neurogenese und Autophagie beeinflussen. Spermidin kann kognitiven Abbau verlangsamen und Resilienz fördern. Neueste Studien zeigen eine Interaktion von PAs mit der Glukokortikoid-Signalkaskade, einem zentralen Regulator der Stressantwort. Wir vermuten, dass chronischer Stress die Polyamin-Autophagie-Achse stört und so kognitive und metabolische Dysfunktionen begünstigt. Eine PA-Supplementierung könnte autophagische Prozesse reaktivieren, Resilienz stärken und stressinduzierte Defizite umkehren. Dieses Projekt untersucht hirnregionsspezifische und systemische Effekte von akutem und chronischem Stress auf die Polyamin-Autophagie-Achse in Mausmodellen für soziale Stressbelastung. Mit genetisch kodierten Autophagie-Reportern, gezielter Metabolomik und Proteomik analysieren wir longitudinale molekulare, metabolische und verhaltensbezogene Veränderungen. Zudem prüfen wir, ob eine PA-Supplementierung Autophagie, kognitive Funktionen und Stressresilienz beeinflusst. KI-gestützte Verhaltensanalysen erhöhen die translationalen Relevanz. Das Projekt umfasst vier Arbeitspakete (WPs). WP1 untersucht akute Effekte von sozialem Stress auf autophagische Signalwege. WP2 erweitert diese Analysen auf chronischen Stress und dessen kumulative Auswirkungen auf PA-Stoffwechsel und Autophagie. WP3 prüft, ob eine PA-Supplementierung stressinduzierte Defizite rückgängig machen kann. WP4 erforscht die gezielte Modulation der PA-Autophagie-Achse zur Förderung von Resilienz und deren Interaktion mit Stress-Signalkaskaden, einschließlich Glukokortikoidrezeptor- und Chaperon-Regulation. Durch die Integration molekularer, metabolischer und verhaltensbezogener Daten liefert diese Studie neue mechanistische Einblicke in Stressresilienz. Die Identifikation des Kipppunkts, an dem adaptive in maladaptive Stressantworten übergehen, könnte frühzeitige Interventionen ermöglichen. Unsere Ergebnisse könnten innovative Ansätze zur Prävention und Behandlung stressassoziierter psychischer Erkrankungen eröffnen und einen ungedeckten Bedarf in der psychiatrischen Forschung adressieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen