Menschliches Neuronen-Mikroglia-System als potenzielles Anfall-auf-Chip-Modell

• Antragsteller: Rouhollah Habibey, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570473791

Mikroglia sind die wichtigsten immunregulatorischen Gliazellen im Gehirn. Ihnen werden eine Vielzahl von Funktionen zugeschrieben, die von der Aufrechterhaltung der Homöostase des Gehirns bis hin zur Neuroprotektion reichen. Des weiteren nehmen sie neuronale Übererregbarkeit wahr und beeinflussen die Aktivität von neuronalen Netzwerken. Die Zelldepletion oder Hemmung von Mikroglia erhöht die neuronale Erregbarkeit und die Anfälligkeit des Netzwerks für synchronisierte Entladungen. Spezies-spezifische Unterschiede der Mikroglia erschweren die Extrapolation von Ergebnissen aus Mausmodellen auf den Menschen. Es sollten daher zunehmend human-basierte Modelle in der pharmakologischen Forschung verwendet werden, um translationale Aspekte besser berücksichtigen zu können. Diese Unterschiede unterstreichen die Bedeutung von humanen Mikroglia-Neuronen-Kultursystemen, um ein zuverlässiges, präklinisches Modell für das Screening von Wirkstoffkandidaten mit Fokus auf Mikroglia zu kreieren. Ein charakteristisches Funktionsmerkmal des sich entwickelnden pränatalen Gehirns ist die periodische Spontanaktivität, die als Netzwerk-Bursts bekannt ist und synchronen Entladungen bei epileptischen Anfällen ähnelt. Die Burst-Aktivität verschwindet nach der Geburt und ihr anhaltendes Vorhandensein kann ein elektrophysiologisches Merkmal von pathologischen Zuständen wie Epilepsie und Krampfanfällen darstellen. Im Gegensatz dazu verschwindet die Burst-Aktivität in kultivierten neuronalen Netzwerken nicht. Die Burstsynchronität nimmt mit dem Alter der Kultur zu.Dadurch fehlt ein In-vitro-Modell dass nach Beginn und Höhepunkt der Burst-Aktivität auch deren Rückgang abbildet. Die aktuellen Kulturmodelle basieren auf Neuronen und Astrozyten und schließen andere Zelltypen wie Mikroglia nicht mit ein. In diesem Projekt wird untersucht, ob die langfristige Interaktion von Mikroglia mit dem sich entwickelnden neuronalen Netzwerk das Burst-Aktivitätsprofil verändern kann. Die Ergebnisse meines Projekts werden auf die Modellierung von epileptischen Anfällen in einem Mikroglia-basierten In-vitro-System ausgeweitet. Ich werde Brain-on-Chip-Ansätze verwenden, die die Integration verschiedener Zelltypen (Neuronen, Astrozyten und Mikroglia) in einer physikalisch definierten Mikroumgebung ermöglichen. Menschliche iPSC-Kulturen in kompartimentalisierten, mikrofluidischen Strukturen werden mit Multi-Elektroden-Array-Elektrophysiologie (MEA) integriert, um eine langfristige funktionelle Analyse von Neuron-Mikroglia-Interaktionen und die Langzeitableitung zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen