MAC'n FLU: Entschlüsselung der Wechselwirkungen zwischen Makrophagen und Influenza-A-Viren, Reaktionen der Wirtszelle und Kontrolle der Infektion.

• Antragsteller: Dr. Kevin Ciminski
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570717242

Influenza-A-Viren (IAV) sind hochinfektiöse Erreger, die in der Lage sind, die Speziesbarriere zwischen Tier und Mensch zu überwinden und schwere Krankheitsverläufe zu verursachen. Die genauen Ursachen, die zu schweren Erkrankungen nach zoonotischen Infektionen mit etwa aviären IAV des H5N1 Subtyps führen, sind bislang nicht vollständig verstanden. Es gibt jedoch zahlreiche Hinweise darauf, dass die Infektion alveolärer Makrophagen und die damit verbundene exzessive Freisetzung proinflammatorischer Zytokine eine zentrale Rolle in der Krankheitsentstehung spielt. Völlig unklar ist jedoch, warum diese schweren Verläufe insbesondere nach einer Infektion mit aviären H5N1-IAV auftreten, während sie nach einer Infektion mit saisonalen humanen H1N1-IAV kaum beobachtet werden. Mithilfe der Einzelzellsequenzierung konnten wir nun zeigen, dass die Infektion primärer humaner Makrophagen mit verschiedenen aviären H5N1-Viren zu einer starken transkriptionellen Aktivierung proinflammatorischer Signalwege sowie zur Induktion unterschiedlicher Formen des Zelltods führt. Im Gegensatz dazu verursacht eine Infektion mit dem humanen H1N1 IAV oder dem aus Fledermäusen stammenden H18N11 IAV - das natürlicherweise Immunzellen wie Makrophagen infiziert - Veränderungen zellulärer Stoffwechselwege, aber kaum Zelltod. Aufgrund dieser Beobachtungen stellen wir die Hypothese auf, dass es eine IAV-abhängige „Makrophagen-Wirtsantwort“ gibt. Übergeordnetes Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, mithilfe bioinformatischer Modelle die zellulären Signalwege und Gen-Sets zu identifizieren, die für die jeweiligen Wirtsantworten in humanen Makrophagen verantwortlich sind, und durch den Einsatz reverser Virusgenetik, zellbiologischer Methoden sowie der RNA-Sequenzierung und Phosphoproteomanalyse jene viralen Faktoren zu bestimmen, die diese Programme auslösen. Diese Erkenntnisse wollen wir nutzen, um translationale Interventionsansätze zu entwickeln, mit denen unter anderem die Makrophagen-vermittelte Inflammation spezifisch gehemmt werden kann. Wir werden unsere Analysen auf primäre Fledermausmakrophagen aus der Jamaika-Fruchtfledermaus ausweiten, da diese den natürlichen Tropismus des Fledermaus-IAV H18N11 darstellen. Um die Konsequenzen einer Makrophageninfektion unter der Berücksichtigung der zellulären Heterogenität in vivo zu untersuchen, werden wir im letzten Teil des Projektes die raum-zeitliche Infektionsdynamik und die induzierte Immunantwort im Gewebe von H18N11 infizierten Jamaika-Fruchtfledermäusen mittels Multiplex RNA in situ Hybridisierung charakterisieren. Wir erwarten, dass dieses hochaktuelle vergleichende virologisch-immunologische Projekt und die damit verbundene Entschlüsselung der Makrophagen-Wirtsantworten unser Verständnis der Virus-Wirt-Interaktion und der Rolle von Makrophagen nach IAV-Infektionen entscheidend erweitern wird.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Tony Schountz