Hemmung und Induktion der mRNA-Deadenylierung

• Antragsteller: Professor Dr. Peter 't Hart
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570830502

Fast alle mRNAs im menschlichen Körper tragen an ihren Enden eine Reihe von Adenosinresten, die als Poly(A)-Schwanz bezeichnet werden. Der Schwanz ist wichtig für die Translationsaktivität und Stabilität der mRNA und kann durch Deadenylasen entfernt werden, wenn eine mRNA nicht mehr benötigt wird. Eine Schlüsselrolle bei der mRNA-Deadenylierung spielt der CCR4-NOT-Komplex, der zwei katalytisch aktive Deadenylierungs-Untereinheiten und verschiedene andere Komponenten enthält, die für den Transport der mRNAs zum Komplex wichtig sind. Das Projekt besteht aus zwei Teilen: Im ersten Teil soll die Regulation des CCR4-NOT-Komplexes besser verstanden werden. Der zweite Teil konzentriert sich auf die Nutzung der Funktion des Komplexes zur Entfernung unerwünschter mRNAs. Im ersten Teil werden wir generative künstliche Intelligenz einsetzen, um Peptide zu entwickeln, die die CCR4-NOT-Untereinheit CNOT9 blockieren. Durch die Blockierung dieses Teils können wir seine Rolle bei der mRNA-Deadenylierung genauer untersuchen. Die Peptide werden nicht nur für eine effiziente Bindung an CNOT9 optimiert, sondern auch hinsichtlich ihrer Fähigkeit, in Zellen einzudringen. Mit einem wirksamen Wirkstoff können wir dann analysieren, welche mRNAs in Krebszellen über CNOT9 abgebaut werden und welche nicht. Darüber hinaus werden wir sehen können, mit welchen Proteinen CNOT9 interagiert, um ein tieferes Verständnis seiner Wirkungsweise zu erlangen. Im zweiten Projekt werden wir ein Kohlenwasserstoff-Stapled-Peptid, das an CNOT9 bindet, mit einer sogenannten Peptidnukleinsäuresequenz kombinieren, die eine bestimmte mRNA erkennt. Durch die Kombination dieser Elemente zwingen wir die Ziel-mRNA, sich dem CCR4-NOT-Komplex anzunähern und dadurch abgebaut zu werden. Mit dieser Strategie können wir krankheitsverursachende mRNAs in Krebszellen zerstören. Ein weiterer Vorteil der Verwendung eines stapled Peptids besteht darin, dass dieser Teil auch die Zellpermeabilität fördert und die Reagenzien ohne spezielle Formulierungen, wie sie für nukleotidbasierte Medikamente normalerweise erforderlich sind, dosierbar sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen