Untersuchung der inter- und transgenerationalen metabolischen Programmierung der Neuro-Kardio-Schnittstelle und ihrer Interdependenz in Gesundheit und Altern

• Antragsteller: Professor Miguel Angel Alejandre Alcázar, Ph.D.; Dr. Julian Wagner
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Gerontobiologie und Geriatrie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570861213

Kardiovaskuläre Erkrankungen (engl. cardiovascular diseases = CVD) gehören zu den häufigsten Todesursachen. Der Anstieg der Prävalenz der CVD im Alter deutet auf einen altersbedingten Verlust der kardialen Regenerationsmechanismen hin. Die zunehmend alternde Bevölkerung unterstreicht die Notwendigkeit, die zellulären und molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die einer erhöhten Anfälligkeit für CVD zugrunde liegen. Wir haben kürzlich nachgewiesen, dass die Neuro-Herz-Achse eine zentrale Rolle beim alternden Herzen und bei der Abnahme der Herzfunktion spielt. Bei der Alterung wurde der Zusammenhang zwischen einer Abnahme der sympathischen und sensorischen Nervendichte und einer geringeren Herzfrequenzvariabilität, einer Anfälligkeit für Arrhythmien und einer geringeren Herzfunktion gezeigt. Neben dem Älterwerden sind Lebensstilfaktoren wie ein höherer BMI und Übergewicht wichtige Risikofaktoren für CVD. Ein ungünstiges metabolisches Umfeld, vor allem in der Embryonalentwicklung und frühkindlichen Entwicklung, kann das Gleichgewicht von Mechanismen des Alterns und Anti-Alterns stören. Adipositas ist durch eine chronische, subakute Inflammation (Inflamm-Aging) charakterisiert und steht somit in engem Zusammenhang mit den Merkmalen des Alterns (z. B. genomische Instabilität und Seneszenz) und der Entstehung von CVD. In einem intergenerationalen Mausmodell konnten wir zeigen, dass mütterliche und perinatale Adipositas durch eine Adipozytokin-vermittelte Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen einen pulmonalen Gefäßumbau und letztlich pulmonale Hypertonie induziert. Auf der Grundlage unserer bisherigen Erkenntnisse wollen wir nun die Hypothese testen, dass inter- und transgenerationale Adipositas die Reifung des neurokardialen Zusammenspiels beeinträchtigt und das kardiale Altern, den Umbau und den Funktionsverlust beschleunigt. Um diese Forschungsfrage zu beantworten, werden wir drei spezifische Ziele verfolgen: (i) Erstens erfolgt eine räumlich-zeitliche Charakterisierung des Herzens und des neuronalen Netzwerks über die Lebenspanne und Generationen hinweg an einem intergenerationellen Modell der Adipositas. (ii) Zweitens wollen wir die inter- und transgenerationale epigenetische Prägung der Neuro-Herz-Achse nach mütterlicher Adipositas entschlüsseln, wobei der Schwerpunkt auf dem kardialen und neuronalen Bereich liegt. (iii) Schließlich werden wir einen interventionellen metabolischen Ansatz verfolgen, durch den das kardiale und neuronale Altern durch eine pharmakologische Behandlung mit GLP1-Analoga verhindert oder verlangsamt werden soll. Dieses Projekt ist ein kollaborativer Ansatz zwischen Stoffwechsel- und Herzalternsforschung und wird somit neue globale mechanistische Einblicke in die Auswirkungen der inter- und transgenerationalen metabolischen Programmierung des neuro-kardialen Wechselspiels bieten und potenzielle molekulare Ziele identifizieren, um diesen Mechanismus therapeutisch anzugehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen