Was befähigt einen Pathobionten zur Translokation? - Transkriptomische Anpassung und kommensale Interaktionen des Autoimmun-Pathobionten E. gallinarum

• Antragstellerin: Dr. Nathalie Jasmin Becker
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570867298

Die Translokation von kommensalen Darmbakterien in sekundäre lymphatische Organe trägt zur Pathogenese extraintestinaler Autoimmunerkrankungen wie z.B. systemischem Lupus erythematodes (SLE) bei. Kürzlich wurden verschiedene Stämme von Enterococcus gallinarum identifiziert, deren Fähigkeit zur Translokation von ihrer Evolution innerhalb des Wirtes abhängt. Der lebertranslozierende Stamm (EG1) konnte dem Immunsystem entkommen und löste systemische Autoimmunität in einem Mausmodell aus. Im Gegensatz dazu konnte der fäkale Stamm (EG F2) deutlich seltener die Darmbarriere durchbrechen. Nach der Translokation scheint eine rasche Eliminierung durch bislang unbekannte Mechanismen verhindert zu werden. Das geplante Projekt zielt darauf ab herauszufinden, wie E. gallinarum die Darmbarriere überwinden und außerhalb des Darms überleben kann. Dabei werden die bakteriellen Pathomechanismen aus zwei verschiedenen Perspektiven untersucht. Das erste Teilprojekt fokussiert sich auf die initiale Phase der Translokation durch die Darmbarriere sowie den potenziellen Einfluss der mikrobiellen Umgebung. Zunehmende Evidenz belegt den starken Einfluss der Mikrobiom-Zusammensetzung auf die Pathogenität einzelner Kommensalen. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass ähnliche Einflüsse auch die Translokation von E. gallinarum beeinflussen. Um dies zu testen, werden unterschiedliche Mikrobiomzusammensetzungen in Mäusen durch verschiedene Antibiotikabehandlungen erzeugt. Diese dienen als Hintergrundmikrobiom, in welches EG1 per Gavage eingebracht wird. Die Translokation in die Leber, die dortige Eliminierung von E. gallinarum sowie die Integrität des Darmepithels werden analysiert. Bei identifizierten Unterschieden wird die jeweilige Mikrobiom-Zusammensetzung per 16S-rRNA-Gensequenzierung im Detail bestimmt. Die identifizierten Wechselwirkungen mit anderen Kommensalen werden mit publizierten Daten großer Humanstudien verglichen und experimentell in gnotobiotischen, co-kolonisierten Mäusen überprüft. Das zweite Teilprojekt untersucht die transkriptomische Anpassung von E. gallinarum in extraintestinalem Gewebe. Frühere Studien zeigten Mutationen in Genen von EG1, die für Umweltsensorik verantwortlich sind. Wir vermuten, dass E. gallinarum transkriptionelle Veränderungen durchläuft, um sich an unterschiedliche Gewebe anzupassen und einen Überlebensvorteil zu erlangen. Hierfür werden neuartige Methoden wie bakterielle MERFISH in einem vereinfachten, monokolonisierten In-vivo-Modell eingesetzt, um transkriptomische Phänotypen zu definieren. Diese werden anschließend in einem authentischeren Mausmodell mit komplexem Mikrobiomhintergrund bestätigt und weiter analysiert. Die mikrobiellen Einflüsse auf Translokation könnten einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis der Auslöser von Autoimmunerkrankungen wie SLE leisten. Dies könnte neue Therapien ermöglichen, etwa durch gezielte Veränderung der Mikrobiom-Zusammensetzung oder Beeinflussung bakterieller Anpassungsprozesse.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Noah Wolcott Palm, Ph.D.