Mechanismen des zellulären oxidativen Stresses in Aldosteron-produzierenden Adenomen und angrenzendem Nebennierenrindengewebe bei primärem Hyperaldosteronismus

• Antragstellerin: Tracy Ann Williams, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 570979695

Der primärer Hyperaldosteronismus (PA), die häufigste Ursache für sekundären Bluthochdruck, wird häufig durch somatische Mutationen in Aldosteron-produzierenden Adenomen (APAs) verursacht. Obwohl PA 5-10 % der Hypertoniepatienten betrifft, bleibt die Erkrankung stark unterdiagnostiziert (<1 % diagnostiziert) und trägt maßgeblich zu vermeidbaren kardiovaskulären Folgeerkrankungen bei. Trotz unserer früheren Nachweise, dass oxidativer Stress und genotypspezifische Redoxanpassungen Schlüsselfaktoren in der APA-Pathophysiologie sind, bleiben die Mechanismen, die diese adaptiven Reaktionen mit dem Tumorüberleben verbinden, eine kritische Barriere für die therapeutische Translation. Der vorliegende DFG-Antrag adressiert diese Lücke, indem er untersucht, wie PA-treibende Mutationen in KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 und ATP2B3 durch Chromatin-Remodellierung die Redox-Homöostase umprogrammieren und dadurch zelluläre Überlebensvorteile vermitteln, die mechanistisch mit der Aldosteron-Überproduktion verknüpft sind. Die Arbeit gliedert sich in drei hypothesengetriebene Phasen: (1) Multi-Omics-Identifizierung mutationsabhängiger oxidativer Stress-Enhancer mittels Einzelzell-RNA/ATAC-Sequenzierung und räumlicher Transkriptomik; (2) Räumlich-funktionelle Validierung von Redox-Stoffwechselwegen in primären APA-Kulturen durch Live-Zell-Konfokalmikroskopie und pharmakologische Interventionen (RSL3, ML385); (3) Mechanistische Aufklärung der Ferroptose-Resistenz und dichteabhängigen Zelladaptation mittels PiggyBac-modifizierter zellulärer Modelle - einem vielseitigen Genom-Editing-Werkzeug zur titrierbaren, rückstandsfreien Integration - mit cumate-induzierbaren Promotoren und 3D-Sphäroiden zur Simulation dynamischer Tumormikroumgebungen. Durch den Einsatz modernster Methoden (z.B. PiggyBac-basierte Enhancer-Reporter-Assays, dynamische Redox-Bildgebung) kartiert das Projekt erstmals genotypespezifische Redox-Netzwerke in APA. Dieser Ansatz nutzt die etablierte Expertise unseres Labors in titrierbarer, nicht-toxischer Genmanipulation zur Entschlüsselung von Stressadaptationsmechanismen. Zu den erwarteten Ergebnissen zählen genotypespezifische Enhancer-Netzwerke (z.B. GPX4-Loci) und präklinische Evidenz für gezielte Eingriffe in die Redox-Homöostase von APA, die direkt mutationengesteuerte Therapien informiert. Indem genotypspezifische Therapieansätze für PA vorangetrieben und Nachwuchswissenschaftler:innen in integrierten Omics-Plattformen, Hochdurchsatz-Bioinformatik und titrierbarer Genregulation geschult werden, steht dieser Antrag im Einklang mit den DFG-Prioritäten methodischer Innovation, translationaler Biowissenschaften und nachhaltigem Ausbau der Forschungskapazitäten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen