Die Rolle von snoRNAs und RNA-Modifikationen im Nicht-Kleinzelligen Lungenkarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Müller-Tidow
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 571154436

Das Nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) ist die vorherrschende Form von Lungenkrebs und macht 85 % aller Fälle aus. Eine Heilung ist bei Patienten mit resektabler Erkrankung in frühen Stadien möglich, doch trotz vollständiger Resektion stirbt bis zur Hälfte dieser Patienten, am häufigsten aufgrund der Entwicklung von Fernmetastasen. Daher ist ein besseres Verständnis der Entstehung von Metastasen beim NSCLC dringend erforderlich, und neue therapeutische Ansätze zur Verhinderung der Metastasierung sind notwendig um die Heilungsrate zu erhöhen. In jüngster Zeit hat sich gezeigt, dass das Epitranskriptom, die biochemische Modifikation von RNA-Spezies, eine wichtige Rolle bei der Regulierung vieler physiologischer und pathologischer Prozesse inkl. Krebs spielt. Die 2′-O-Methylierung (2`-O-me) ist dabei die häufigste Modifikation in der ribosomalen RNA (rRNA), die von kleinen nukleären RNAs (snoRNAs) gesteuert wird, welche als Teil von Multikomponenten-Proteinkomplexen agieren. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die snoRNA- Spiegel bei soliden Tumoren inkl. Lungenkrebs häufig verändert sind. Die 2'-O-me-Muster der rRNA können die ribosomale Heterogenität formen und somit zur zellulären Plastizität durch Anpassung der mRNA-Translation an spezifische zelluläre Bedürfnisse beitragen. Es konnte bereits gezeigt, dass hohe 2'-O-me-Spiegel einzelner rRNA-Stellen für das Wachstum von Zellen der Akuten Myeloischen Leukämie erforderlich sind. Wie 2'-O-me-Profile zur ribosomalen Heterogenität bei der Tumorigenese von Lungenkrebs und der Entwicklung von Metastasen beitragen, ist derzeit noch unbekannt. Bei der Vorbereitung dieses Projektantrags haben wir eine prognostische 2ʹ-O-Me-Signatur bei NSCLC-Patienten entdeckt. Diese epitranskriptomische pro-metastatische Signatur (EPROMET) korrelierte mit einem hohen Metastasierungsrisiko sowie einem schlechteren Gesamtüberleben. In diesem Projekt wollen wir nun herausfinden, wie Veränderungen in rRNA-Modifikationen zu einer veränderten Translation führen, die einen pro-metastatischen Phänotyp hervorruft, und den pro-metastatischen Phänotyp durch Hemmung der 2'-O-Methylierung behandeln. Mithilfe von RiboMeth-Sequenzierung und Massenspektrometrie werden wir die Plastizität der rRNA-Modifikationsniveaus in Zelllinien mit Überexpression von EPROMET- snoRNAs sowie in primären NSCLC-Proben mit hohem und niedrigem Metastasierungspotenzial analysieren. Zudem werden wir die mechanistischen Veränderungen in der Ribosomenzusammensetzung bei verändertem 2'-O-me Profil sowie Proteintranslation und Proteinsekretion analysieren. Schließlich werden wir das anti-metastatische Potenzial von Antisense Oligonukletiden, welche EPROMET-snoRNAs hemmen, anhand von Xenograft-Mausmodellen untersuchen. Insgesamt wird dieses Projekt aufzeigen, wie Veränderungen in rRNA-Modifikationen einen pro-metastatischen Phänotyp hervorrufen und ob der pro-metastatische Phänotyp durch Hemmung der 2'-O-Methylierung rückgängig gemacht werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen