Aufklärung der Mechanismen, die einer Entstehung von arteriovenösen Malformationen mit KRAS-Mutation zu Grunde liegen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Friedrich Kapp
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 571386042

Arteriovenöse Malformationen (AVMs), sind seltene Gefäßfehlbildungen, die aus einem Kurzschluss von Arterien und Venen bestehen. Durch das Fehlen des Kapillarbetts besteht ein verminderter Widerstand zwischen den beiden Gefäßsystemen. Dies hat eine Erweiterung der Gefäße und eine Schwächung ihrer Wände zur Folge. AVMs wachsen häufig bereits in der Kindheit und können zu schweren Komplikationen wie Gewebsnekrosen, lebensbedrohlichen Blutungen und Herzversagen führen. Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten beschränken sich auf Embolisationen und chirurgische Eingriffe. Aber selbst nach diesen Eingriffen treten die AVMs in ca. 80 % der Fälle erneut auf. Es steht derzeit keine zugelassene medikamentöse Therapie zur Verfügung. Die Entwicklung neuer Therapien ist durch mangelndes Wissen über die Mechanismen, die der Entstehung und Aufrechterhaltung von AVMs zu Grunde liegen, eingeschränkt. In diesem Projekt wollen wir unser Verständnis der zugrundeliegenden Prozesse der Bildung von AVMs vertiefen, indem wir die molekularen Auswirkungen von KRAS G12D - der Mutation, die wir in unserer Kohorte von Patienten mit AVMs am häufigsten gefunden haben - untersuchen. KRAS G12D führt zu einer Hyperaktivierung des RAS-Signalweges. Ziel dieses Projektes ist es, mit Hilfe eines Zebrafischmodells und der molekularen Charakterisierung von Patientenproben ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der AVM-Entwicklung zu erlangen und damit neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. Gleichzeitig werden wir neue Erkenntnisse über die Rolle des RAS-Signalwegs bei der normalen Gefäßentwicklung gewinnen. Hierfür werden wir in einem ersten Schritt den Phänotyp und die Penetranz von KRAS G12D-getriebenen vaskulären Fehlbildungen im Zebrafischmodell charakterisieren und dies mit Mutationen, die bei anderen Gefäßfehlbildungen vorkommen, vergleichen. Anschließend werden wir die kritischen Zeitpunkte für die AVM-Entwicklung identifizieren, indem wir mit Langzeit-Konfokalmikroskopie das veränderte Verhalten von multipotenten Vorläufern aus dem Seitenplattenmesoderm, die fehlerhafte Entwicklung des Gefäßsystems und die möglicherweise veränderte Identität der Endothelzellen analysieren. Im nächsten Schritt werden wir untersuchen, welche Signalwege in den verantwortlichen Zellen zu den kritischen Zeitpunkten der AVM-Entwicklung durch die KRAS G12D-Mutation verändert sind. Hierfür werden wir Genexpression und Chromatinzugänglichkeit in KRAS G12D-exprimierenden Zebrafisch-Endothelzellen mittels RNA- und ATAC-Sequenzierung untersuchen. Eine Analyse der identifizierten Veränderungen als potentiellem therapeutischen Ansatzpunkt werden wir mit zielgerichteten Medikamentenbehandlungen im Zebrafischmodell durchführen. Zuletzt werden wir durch einen speziesübergreifenden Vergleich der Zebrafisch-Sequenzierungsergebnisse mit Einzelzell-RNA- und ATAC-Sequenzierungsergebnissen von Patientenproben die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Menschen validieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Leonard Zon