Entschlüsselung der NRF1-vermittelten Regulation des Osteoklastenstoffwechsels und des Knochenumbaus

• Antragstellerin: Dr. Carina Scherbel
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572083681

Die Knochengesundheit beruht auf der koordinierten Aktivität von Osteoklasten (OCs) und Osteoblasten (OBs) – ein Gleichgewicht, das bei Erkrankungen wie Osteoporose und autoimmuner Arthritis gestört ist. Eine übermäßige Osteoklastogenese führt zu pathologischem Knochenabbau, doch die metabolischen und mitochondrialen Grundlagen der Differenzierung und Funktion von Osteoklasten sind bislang nur unzureichend verstanden. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Osteoklasten während ihrer Differenzierung und Aktivierung eine tiefgreifende metabolische Reprogrammierung durchlaufen: Sie wechseln von der oxidativen Phosphorylierung zur aeroben Glykolyse, um den hohen Energiebedarf des Knochenabbaus zu decken. Eine intakte mitochondriale Funktion ist daher sowohl für die Differenzierung als auch für die resorptive Aktivität von zentraler Bedeutung. Die transkriptionellen Regulatoren, die die mitochondriale Funktion mit der Osteoklastenbiologie verknüpfen, sind jedoch weitgehend unbekannt. Dieses Projekt schließt eine zentrale Wissenslücke in der Osteoimmunologie, indem es die Rolle des nukleären respiratorischen Faktors 1 (NRF1) untersucht – eines Schlüsselfaktors der mitochondrialen Biogenese und Funktion – in Bezug auf den Osteoklastenstoffwechsel und die Knochenremodellierung. Unsere Hypothese ist, dass NRF1 ein zentraler Regulator des Osteoklastenstoffwechsels und des Knochenumsatzes ist. Zur Überprüfung dieser Hypothese werden wir genetische, molekularbiologische und bildgebende Methoden kombinieren, um zu analysieren, wie NRF1 transkriptionelle Programme, mitochondriale Dynamik und Stoffwechselwege während der Osteoklastogenese beeinflusst. Durch den Vergleich von NRF1-defizienten und Wildtyp-Vorläuferzellen der Osteoklasten erstellen wir umfassende transkriptomische und metabolomische Profile, um NRF1-abhängige Netzwerke zu identifizieren. Mit Hilfe fortgeschrittener Bildgebungsverfahren und funktioneller Analysen werden wir die mitochondriale Morphologie, die oxidative Kapazität und den Energiestoffwechsel reifer Osteoklasten charakterisieren. Darüber hinaus untersuchen wir die Auswirkungen eines NRF1-Verlusts auf die Knochenarchitektur und -remodellierung in vivo mittels hochauflösender µCT, Histomorphometrie und Serumanalysen. Abschließend wird die Rolle von NRF1 im entzündungsbedingten Knochenverlust in einem Arthritis-Modell bewertet. Diese Arbeit wird neue Einblicke in die transkriptionelle und metabolische Regulation von Osteoklasten liefern und NRF1 als potenzielles therapeutisches Ziel bei knochendestruktiven Erkrankungen identifizieren. Durch die Verbindung von mitochondrialer Biologie und Osteoimmunologie will das Projekt neue Behandlungsansätze für Erkrankungen eröffnen, die mit pathologischem Knochenabbau einhergehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen