Schwefelwasserstoff fördert die Pathogenität von TH17-Zellen durch die Modulation ihrer metabolischen Kapazitäten

• Antragsteller: Dr. Francesco Siracusa
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572412435

Effektor-CD4+ T-Zellen und die intestinale Mikrobiota sowie deren ausgeschiedene Metaboliten bilden ein komplexes Netzwerk von Wechselwirkungen, das grundlegend für die Aufrechterhaltung der mukosalen Homöostase und somit für die Gesundheit des Wirts ist. Eine Störung einer der drei Komponenten dieses Netzwerks – Effektor-CD4+ T-Zellen, Mikrobiota oder Metaboliten – kann das Gleichgewicht der Homöostase beeinträchtigen, was zu Darmentzündungen und schließlich zum Ausbruch chronischer, immunvermittelter entzündlicher Erkrankungen (IMIDs) wie entzündlicher Darmerkrankungen (IBD) und entzündungsassoziiertem kolorektalen Karzinom (CRC) führen kann. Ein Umweltfaktor, der alle drei Komponenten dieses Netzwerks gleichzeitig stören kann, ist die Ernährung. Effektor-CD4+ T-Zellen, insbesondere TH17-Zellen (eine Zellart, die in der Mukosa von Patienten mit IMIDs und CRC vermehrt vorkommt), reagieren schnell auf Ernährungsumstellungen. Sie müssen ihren Stoffwechsel umstellen, um sich an das durch die Ernährung modulierte Mikroenvironment anzupassen und zu überleben. An mukosalen Standorten spielen von der Nahrung abgeleitete mikrobielle Metaboliten eine entscheidende Rolle bei der Regulation dieser metabolischen Umprogrammierung. Ihr Mangel oder Überfluss kann anti- oder proinflammatorische Immunantworten fördern. Dennoch ist über die meisten mikrobiellen Metaboliten und ihre potenzielle Rolle als Modulatoren der CD4+ T-Zell-Funktion noch wenig bekannt, insbesondere in Bezug auf gasförmige Metaboliten wie Wasserstoffsulfid (H2S), das von sulfatreduzierenden Bakterien (SRBs) ausgeschieden wird. Diese Bakterien werden seit Langem mit Darmentzündungen in Verbindung gebracht. Ziel dieses Projekts ist es zu untersuchen, ob H2S, das von mikrobiellen Prozessen aus der Nahrung stammt, den Stoffwechsel und die Funktion von intestinalen TH17-Zellen modulieren kann, sodass diese letztlich in der Lage sind, Darmentzündungen zu induzieren und zur Entstehung von CRC beizutragen. Diese Hypothese wird in drei Arbeitsprogrammen (WPs) getestet: In WP1 wird die Rolle von H2S bei der Förderung eines hyperaktiven TH17-Zellstoffwechsels untersucht. WP2 zielt darauf ab, den molekularen Mechanismus zu entschlüsseln, durch den H2S die Pathogenität der TH17-Zellen mithilfe von IBD-Mausmodellen fördert. WP3 untersucht die Rolle von H2S bei der Entstehung von entzündungsassoziiertem CRC. Diese Studie könnte unser Verständnis der Beziehung zwischen von der Ernährung abgeleiteten mikrobiellen Metaboliten und dem Stoffwechsel von Immun-T-Zellen erheblich erweitern und aufzeigen, welche Folgen ihre Modulation für die Entstehung von Darmentzündungen hat. Darüber hinaus wird die Studie der wissenschaftlichen und klinischen Gemeinschaft neue molekulare Zielstrukturen liefern, die potenziell zur Entwicklung neuer Therapien für die Behandlung von IBD und zur Prävention von CRC genutzt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen