Die Entschlüsselung der Rolle von Häm als DAMP bei renaler Ischämie-Reperfusionsschädigung

• Antragsteller: Dr. Tristan Wagner
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572479455

Die Prävalenz von Diabetes mellitus und arterieller Hypertonie steigen stetig an und stellen einen bedeutenden Risikofaktor der chronischen Niereninsuffizienz dar, welche weltweit zur neunt häufigsten Todesursache geworden ist. Die Nierentransplantation ist die bevorzugte Nierenersatztherapie, da sie mit einer verbesserten Langzeitüberlebensrate und einer höheren Lebensqualität verbunden ist. Aufgrund des Organmangels steht die moderne Transplantationsmedizin vor den Herausforderungen, eine sofortige und langfristige Transplantatfunktion von marginalen Organen zu gewährleisten. Dabei ist die Ischämie-Reperfusionsschädigung (IRI), die eine sterile Entzündung in gespendeten Organen verursacht, ein wichtiger Risikofaktor. Zugrunde liegenden Mechanismen der renalen IRI, die in erster Linie die proximalen Tubuluszellen der Niere betreffen, sind bis heute nicht vollständig geklärt. Bisherige Studien zeigen, dass Häm, ein potentes Danger Associated Molecular Pattern (DAMP)-Molekül, eine entscheidende Rolle bei der kardialen IRI spielt. Das Otterbein-Labor und ich vermuten, dass Häm und seine Signalwege auch ein wichtiger Auslöser der renalen IRI sind, indem sie das angeborene und adaptive Immunsystem aktivieren, oxidativen Stress und Zelltod verursachen und somit die Transplantatfunktion beeinträchtigen. Dieses Projekt beabsichtigt drei Hypothesen zu beantworten: Erstens soll die Rolle von Häm als DAMP in Nierentubuluszellen unter Verwendung eines In-vivo-Modells für renale IRI bei Mäusen beleuchtet werden. Zweitens soll der Hauptrezeptors (Toll-like-Rezeptor 4), über den Häm bindet, unter Verwendung von Knockout-Mäusen im In-vivo-Modell für renale IRI untersucht werden. Drittens wollen wir zeigen, dass freies Häm und dessen Signalwege bei renaler IRI modifizierbare Faktoren sind, indem wir eine Kalorienrestriktion als Behandlungsoption integrieren. Die Kalorienrestriktion hat in bisherigen Modellen der renalen IRI eine protektive Wirkung gezeigt und ist auch bei Menschen organprotektiv. Zuletzt möchte ich die Ergebnisse mit humanen Bioproben aus der DILKID-Studie korrelieren. Diese randomisiert-kontrollierte Studie in Köln untersucht die nephroprotektiven Effekte der Kalorienrestriktion bei Nierentransplantationspatienten. Als Viszeral- und Transplantationschirurg habe ich zuvor an Projekten zur Visualisierung der Reperfusionsdynamik während Nieren- und Lebertransplantationen gearbeitet. Mein Forschungsvorhaben „Die Entschlüsselung der Rolle von Häm als DAMP bei renaler Ischämie-Reperfusionsschädigung“ ergänzt meine bisherigen Arbeiten, indem es sich auf zugrunde liegende pathogene Mechanismen konzentriert. Das Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist es, die Pathomechanismen der renalen Ischämie im rodenten Modell besser zu verstehen und behandelbare Ziele zu identifizieren, um sie schließlich mit menschlichen Bioproben zu korrelieren. Wenn dies gelingt, könnten diese Erkenntnisse die Funktion von Organtransplantaten und das Patientenoutcome verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Leo E. Otterbein, Ph.D.