Glykomimetische Siglec-7 Antagonisten: Ein süßer Ansatz für die Krebs-Immuntherapie

• Antragsteller: Professor Dr. Jonathan Cramer
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572739635

Tumorzellen haben die Fähigkeit entwickelt, einer Erkennung durch das Immunsystems zu entgehen, indem sie vermehrt Liganden für Immun-Checkpoint-Rezeptoren exprimieren. Eine Blockade dieser Interaktionen birgt das Potenzial, das ruhende Immunsystem des Wirts zu reaktivieren und den Tumor zu eliminieren. Die erfolgreiche Umsetzung der Krebsimmuntherapie stellt einen bedeutenden Durchbruch in der Behandlung von Krebserkrankungen dar. Allerdings spricht ein erheblicher Anteil von Krebspatienten nicht auf die derzeit verfügbaren immuntherapeutischen Ansätze an. Dies unterstreicht den dringenden Bedarf an neuartigen Therapiestrategien, die alternative Immun-Checkpoints anvisieren und die Bandbreite der angreifbaren Immunzellen erweitern. Veränderungen der Glykosylierungsmuster auf Tumorzelloberflächen ist ein weit verbreitetes und konserviertes Merkmal von Krebserkrankungen. Durch eine Erhöhung des Anteils sialinsäurehaltiger Glykanstrukturen in der Glykokalyx (Hypersialylierung) können Tumorzellen inhibitorische Sialinsäure-bindende Immunoglobulin-ähnliche Lektinrezeptoren (Siglecs) ausnutzen, um der Immunantwort zu entgehen. Siglec-7 ist der wichtigste Sialinsäure-Sensor für natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und stellt somit einen zentralen Glyko-Immun-Checkpoint dar, der die Aktivität von NK-Zellen reguliert. Eine Beteiligung von Siglec-7 am immunsuppressiven Zustand der Tumormikroumgebung wurde bereits für viele unterschiedliche Krebsarten belegt. Dieses Forschungsprojekt zielt auf die Entdeckung von Antagonisten des Immun-Checkpoints Siglec-7 ab und ebnet somit den Weg für einen neuartigen Wirkmechanismus in der Krebsimmuntherapie. Auf Grundlage des minimalen Siglec-7-Liganden N-Acetylneuraminsäure (Neu5Ac) soll eine Optimierung erfolgen, um Struktur-Wirkungs-Beziehungen in einer kryptischen hydrophoben Tasche, die durch die flexible CC′-Schleife gebildet wird, zu untersuchen. Darüber hinaus sollen Veränderungen an der Glycerolseitenkette von Neu5Ac getestet werden, um die Bindungsaffinität zu erhöhen und gleichzeitig die physikochemischen Eigenschaften der Verbindungen zu verbessern. Die erhaltenen Siglec-7-Antagonisten sollen mithilfe eines umfangreichen biophysikalischen Assay-Portfolios bewertet werden, um belastbare Affinitätsdaten und Informationen über die Bindungsmodi der Liganden zu erhalten. Zelluläre Assays sollen anschließend quantitative Informationen über das Potenzial dieser Verbindungen liefern, eine zytotoxische NK-Zellantwort beim Kontakt mit Siglec-7-Liganden-exprimierenden Tumorzellen auszulösen. Schließlich werden pharmakokinetische Eigenschaften der Verbindungen untersucht, um wichtige Informationen zu physikochemischen Eigenschaften der Verbindungen und ihrer metabolischen Stabilität zu gewinnen und so den Weg für eine weiterführende präklinische Entwicklung zu ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Großgeräte: HPLC-MS System
• Gerätegruppe: 1700 Massenspektrometer