Entschlüsselung der konservierten Rolle von neuronalem JMJD3 bei der generationenübergreifenden Anpassung von Stoffwechsel und Verhalten

• Antragstellerin: Merly Vogt, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572806210

Die Einwirkung ungünstiger Ernährungsbedingungen während kritischer Entwicklungsphasen beeinflusst die metabolische und neurologische Gesundheit über Generationen hinweg. Dieses Phänomen der „metabolischen Programmierung” wurde bei verschiedenen Spezies, darunter Nematoden, Mäusen und Menschen, dokumentiert, und deutet auf hochkonservierte Mechanismen hin. Obwohl das zentrale Nervensystem zunehmend als zentraler Vermittler und primäres Zielorgan dieser Programmierung erkannt wird, sind die genauen Signalwege und Mechanismen noch weitgehend ungeklärt. Die Histon-Demethylase JMJD3/JMJD-3.1 (Jumanji domain-containing protein 3), die speziell die Trimethylierung von Histon 3 Lysin 27 (H3K27me3) demethyliert, ist an Stoffwechsel- und Stressreaktionen beteiligt. Bisher wurde die ernährungsbedingte Regulation von JMJD3 vor allem in der Leber von Säugetieren unter Fastenbedingungen untersucht. Meine Vorarbeiten zeigen jedoch erstmals eine neuronenspezifische ernährungsabhängige Regulation von JMJD-3.1 in C. elegans und seinem homologen JMJD3 in Mäusen. Nematoden, die einer fettreichen Ernährung ausgesetzt sind, weisen neben einer erhöhten Fettspeicherung, einer verkürzten Lebensdauer und einem abnormalen Erkundungsverhalten auch eine veränderte jmjd-3.1-Expression auf. Bemerkenswerterweise können diese Phänotypen durch eine neuronenspezifische JMJD-3.1-Depletion in der exponierten Generation (P0) aufgehoben werden, was auf eine zentrale Rolle von neuronalem JMJD-3.1 bei der Anpassung an Ernährungsstress hinweist. Ziel dieses Projekts ist es, die Rolle von neuronalem JMJD-3.1/JMJD3 mittels integrierter experimenteller Ansätze in C. elegans- und Mausmodellen aufzuklären. Konkret werden wir (1) bestimmen, wie die durch die Ernährung induzierte neuronale JMJD-3.1-Aktivität zur metabolischen Dysfunktion und verkürzter Lebensdauer in der exponierten (P0) Generation von C. elegans beiträgt, indem wir transkriptionelle und epigenetische Veränderungen in Neuronen identifizieren und kausale Zusammenhänge herstellen. Weiterhin werden wir (2) die molekularen und zelltypspezifischen Mechanismen entschlüsseln, durch die JMJD-3.1 die intergenerationelle Übertragung ernährungsinduzierter Stoffwechsel- und Verhaltensphänotypen in der F1-Generation vermittelt, wobei wir zwischen neuronalen (indirekten) und Keimbahn- (direkten) Beiträgen unterscheiden. Schließlich werden wir (3) die Rolle von hypothalamischem JMJD3 in Säugetiermodellen untersuchen, indem wir AgRP-Cre-spezifische Knockout-Mäuse nutzen, um geschlechts- und ernährungsspezifische metabolische und Verhaltensänderungen sowie transkriptomische und epigenetische Profile erfassen. Durch die Nutzung fortschrittlicher genetischer Werkzeuge in C. elegans und präziser genetischer Mausmodelle wird dieses Projekt grundlegende Einblicke in konservierte neuronale und epigenetische Mechanismen der metabolischen Programmierung und neue Perspektiven für Strategien zur Behandlung ernährungsassoziierter Störungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen