Der nukleäre Rezeptor DAX1 reguliert die WNT-Signalgebung, um die Fibroblastenaktivierung und Hautfibrose bei systemischer Sklerose zu fördern

• Antragstellerin: Dr. Yun Zhang
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572826818

Fibrotische Erkrankungen sind für bis zu 45 % der Todesfälle in den Industrieländern verantwortlich und stellen eine große sozioökonomische Belastung für moderne Gesellschaften dar. Fibrotische Erkrankungen sind mit einer hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrate verbunden und gelten daher als eine der größten Herausforderungen für die Gesundheitsversorgung unserer Zeit. Fibrotische Erkrankungen sind durch eine Ansammlung von Myofibroblasten gekennzeichnet, die übermäßige Mengen extrazellulärer Matrix freisetzen. Obwohl Schlüsselfaktoren der Fibroblastenaktivierung identifiziert wurden, sind die molekularen Mechanismen, die der anhaltenden Aktivierung von Myofibroblasten bei fibrotischen Erkrankungen zugrunde liegen, noch nicht vollständig verstanden. Wir zeigen in unseren vorläufigen Ergebnissen, dass die DAX1-Expression in SSc und in murinen Fibrosemodellen hochreguliert ist, dass die DAX1-Expression TGFβ-abhängig reguliert wird. Darüber hinaus verhindert die Inaktivierung von DAX1 die Differenzierung von Myofibroblasten und hemmt die Freisetzung von Kollagen in vitro in unter Standardbedingungen kultivierten Fibroblasten sowie in Vollhautmodellen. Darüber hinaus lindert der Knockdown von DAX1 die durch Bleomycin und cGvHD induzierte dermale Fibrose. Mit dem vorliegenden Antrag wollen wir die molekularen Mechanismen der profibrotischen Signalwege im Detail charakterisieren und DAX1 als potenzielles Ziel für antifibrotische Therapien weiter validieren. Wir planen, die DAX1-Expression in verschiedenen zellulären Akteuren anderer fibrosierender Erkrankungen wie cGvHD und hypertropher Narbenhaut in situ mittels IMC zu analysieren. Wir identifizieren die DAX1-regulierten Gene beim Übergang von Fibroblasten zu Myofibroblasten mithilfe von Multi-Omics-Ansätzen und charakterisieren die Funktionen verschiedener Domänen von DAX1 mithilfe von CRISPR-Cas9. Um eine bessere Korrelation mit der klinischen Anwendung zu erreichen, planen wir schließlich, die Wirkung der DAX1-Inaktivierung durch seinen Antagonisten BPK-29 in präzisionsgeschnittenen SSc-Hautscheiben zu evaluieren. Unsere Anwendung könnte DAX1 somit als neues Ziel für antifibrotische Therapien etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen