Regulatorisches Potential von Antikörper-vermittelten prokoagulanten Plättchen in der Immunothrombose: Einfluss der Fc-gamma-RIIA-vermittelten Signalkaskade

• Antragsteller: Dr. Jan Zlamal
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 572840153

Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT) ist eine potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung, die durch einen Abfall der Blutplättchen und ein hohes Thromboserisiko nach Verabreichung von Heparin charakterisiert wird. Blutplättchen (PLTs) wurden schon früh als wichtige Akteure in der Pathophysiologie der HIT angesehen. Es wird angenommen, dass die Quervernetzung von Plättchen Immunrezeptor Fc-gamma-RIIA durch an Plättchenfaktor-4 (PF4)/Heparin Komplexe gebundene HIT Antikörper (AK) zu einem erhöhten Abbau sowie einer Aktivierung von PLTs führt, was für das prothrombotische Milieu in der HIT verantwortlich gemacht wird. Detaillierte Kenntnisse bezüglich der genauen prothrombotischen Rolle von PLTs fehlen jedoch. Diese könnten von klinischer Relevanz sein, da Thrombozytenaggregationshemmer (bspw. Aspirin) unwirksam, und Nicht-Heparin-Antikoagulanzien eine HIT-vermittelte Thrombose oft nicht verhindern können bzw. oftmals mit Blutungskomplikationen assoziiert sind. Ein besseres Verständnis prothrombotischer Plättchen-vermittelter Pathomechanismen, auf die herkömmliche Antithrombotika nicht abzielen, könnte dazu beitragen, thromboembolische Ereignisse in der HIT zu verhindern. In meinen früheren Arbeiten konnte ich eine mögliche Relevanz von verschiedenen AK-induzierten Fc-gamma-RIIA-vermittelten PLT Subpopulationen in der HIT identifizieren. HIT AK-induzierte prokoagulante PLTs, welche durch eine erhöhte Expression des Thrombozyten Oberflächenaktivierungsmarkers CD62p (P-Selektin), und vor allem durch eine erhöhte Externalisierung von Phosphatidylserin (PS) gekennzeichnet sind, zeigten ein stark erhöhtes Potential Thrombin zu generieren sowie die Immunthrombose ex vivo zu induzieren. Obwohl diese vorläufigen Befunde auf eine wesentliche Rolle von prokoagulanten PLTs in der HIT-assoziierten Koagulopathie hindeuten, ist ihre klinische Relevanz nicht geklärt, da weitere in vivo Daten fehlen. In diesem Projekt möchte ich den Einfluss von AK-induzierten prokoagulanten PLT PS auf prothrombotische interzelluläre Interaktionen und Immunthrombose in vivo untersuchen. Mittels Verwendung modernster intravitaler Bildgebungsverfahren und eines neuartigen humanisierten Mausmodells werde ich den Einfluss von HIT AK-induzierten prokoagulanten PLTs auf die Immunothrombose in der An-oder Abwesenheit verschiedenster spezifischer PS Inhibitoren hochauflösend untersuchen. Ergebnisse dieser Studien werden zu unserem derzeitigen Verständnis der AK-vermittelten Immunthrombose beitragen und neue Pathomechanismen, Biomarker sowie weitere potentielle Behandlungsansätze identifizieren. Diese Erkenntnisse werden weiter dazu beitragen, das Auftreten thromboembolischer Komplikationen bei Patienten mit HIT oder anderen Anti-PF4-assoziierten prothrombotischen Erkrankungen zu verhindern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Wolfgang Bergmeier