Fragment-basierte Entwicklung von STEP-PROTACs als potentielle therapeutische Strategie bei der Alzheimer-Erkrankung

• Antragstellerin: Dr. Julia Schönfeld
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 573215460

Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung von Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) zum Abbau der Striatal-Enriched Tyrosine Phosphatase (STEP) als neuartige Therapieoption für die Alzheimer-Krankheit (AD). AD ist die häufigste Demenzform und betrifft weltweit über 50 Millionen Menschen, vorwiegend über 65-Jährige. Aufgrund der alternden Bevölkerung wird sich die Zahl der Betroffenen bis 2050 voraussichtlich verdreifachen, was den dringenden Bedarf an wirksamen Therapien verdeutlicht. Die pathophysiologischen Mechanismen sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Trotz jahrzehntelanger Forschung an Amyloid-β-Plaques (Aβ), einem charakteristischen pathologischen Merkmal der Krankheit, blieben therapeutische Erfolge wegen unerwünschter Wirkungen oder begrenzter Wirksamkeit aus. STEP (PTPN5) ist eine neuronenspezifische Protein-Tyrosin-Phosphatase (PTP), die vorwiegend in gedächtnisrelevanten Gehirnregionen exprimiert wird und die synaptische Plastizität reguliert. In AD-Mausmodellen wurde STEP als therapeutisches Ziel validiert. Eine Modulation der STEP-Aktivität könnte die neuronale Plastizität fördern und Neuronenverlust im Frühstadium von AD verhindern. PTPs gelten zwar aufgrund ihrer hochkonservierten aktiven Zentren als schwer adressierbar, jedoch hat die Entwicklung allosterischer Liganden die Selektivität deutlich verbessert und PTPs für therapeutische Strategien zugänglicher gemacht. Allosterische Liganden können zudem für die Entwicklung von PROTACs verwendet werden, die einen gezielten Proteinabbau und so einen Knockout-ähnlichen Effekt erzielen. Darüber hinaus können potente PROTACs aufgrund ihres ereignisgesteuerten Wirkmechanismus aus STEP-Liganden mit nur moderater Affinität entwickelt werden. Im Rahmen dieses Projekts sollen zunächst potente, selektive STEP-Liganden aus allosterischen STEP-bindenden Fragmenten entwickelt werden, die vor Kurzem in einem Fragment-Screening identifiziert wurden. Die optimierten Liganden sollen dann als Grundlage für die Entwicklung von STEP-PROTACs dienen. In einer umfassenden Assay-Pipeline sollen diese hinsichtlich Wirksamkeit, Spezifität und Wirkmechanismus geprüft werden. Die besten Kandidaten sollen ADME/Tox-Analysen in vitro durchlaufen, um geeignete Verbindungen für zukünftige in vivo-Mausstudien auszuwählen. Langfristiges Ziel ist der präklinische Wirksamkeitsnachweis für STEP-Abbau als neuartige AD-Therapie, die neuronale Signaldefekte adressiert und wirksamere Behandlungsoptionen ermöglicht.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Lutz Tautz