Bicaudal C fungiert als posttranskriptioneller, bistabiler Schalter bei der Festlegung der Links-Rechts-Achse

• Antragsteller: Professor Dr. Axel Schweickert
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 573477578

Bistabilität, also das Umschalten zwischen zwei stabilen Zuständen durch externe Stimuli, ist ein wiederkehrendes Prinzip in der Entwicklungsbiologie. Sie spielt eine zentrale Rolle bei der Festlegung von Zellschicksalen, der Musterbildung im Embryo sowie bei der Regulation des Zellzyklus. Molekular basiert Bistabilität häufig auf Effektor-Inhibitor-Interaktionen, die über positive und negative Rückkopplungsschleifen wirken. Ein Beispiel ist die Festlegung der Links-Rechts-(LR)-Körperachse bei Wirbeltieren. Im sogenannten LR Organizer (LRO) des Neurula-Embryos erzeugen motile Monozilien einen linksgerichteten Flüssigkeitsstrom – die erste nachweisbare LR-Asymmetrie. Dieser wird von sensorischen LRO-Zellen (sLRO) detektiert, die unbewegliche Zilien besitzen und das TGFß-Morphogen Nodal sowie dessen Cerberus-Typ-Inhibitor Dand5 exprimieren. Vor Einsetzen der Strömung bilden beide Moleküle ein stabiles Gleichgewicht. Wird die linksgerichtete Strömung erkannt, wird in den linken sLRO-Zellen die Translation von dand5-mRNA post-transkriptionell gehemmt und die mRNA abgebaut. Dadurch wird Nodal dereprimiert und dessen Expression breitet sich über eine positive Rückkopplungsschleife rasch aus. Letztlich wird die linke Determinante, der Transkriptionsfaktor Pitx2 induziert. Die Induktion dieser linksseitigen Nodal-Kaskade stellt den zweiten stabilen Zustand des bistabilen Systems dar. Unsere jüngsten Arbeiten am Xenopus-Embryo zeigen, dass das RNA-bindende Protein Bicaudal-C (Bicc1) sowohl das Nodal/Dand5-Gleichgewicht als auch die flussinduzierte Repression von dand5 reguliert. Damit fungiert Bicc1 als molekularer Schalter der Bistabilität während des Symmetriebruchs. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, die molekularen Mechanismen dieser Schalterfunktion aufzuklären. Wir postulieren, dass zwei bekannte Interaktionspartner von Bicc1, die Proteine Anks3 und Anks6, entscheidend zur Modulation seiner Funktion in sLRO-Zellen beitragen. Erste Daten zeigen, dass sowohl Funktionsverlust (LOF) als auch Überexpression (GOF) von anks3 oder anks6 die LR-Entwicklung im Xenopus stören. Im Projekt werden drei eng aufeinander abgestimmte Fragestellungen verfolgt: Erstens sollen in einem systematischen Ansatz mittels LOF und GOF-Analysen die Funktionen von Anks3 und Anks6 in der LR-Entwicklung im Detail aufgeklärt werden. Zweitens wird untersucht, wie diese Proteine Bicc1 beeinflussen und so möglicherweise dessen Schalterfunktion modulieren. Drittens wird der Beitrag Bicc1-abhängiger RNA-Kondensate zur dand5-Regulation erforscht. Da Bicc1, Anks3 und Anks6 in der Lage sind, über Liquid-Liquid-Phase Separation (LLPS) RNA-Granula zu bilden bzw. zu regulieren– vergleichbar mit Stressgranula oder Processing Bodies – könnten diese Strukturen die molekulare Basis für die posttranskriptionelle Regulation von dand5 darstellen. Wir vermuten, dass diese Granula eine zentrale Rolle in der Etablierung von Bistabilität und der Festlegung der LR-Achse einnehmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen