Die Rolle von Mikroglia und perivaskulären Makrophagen für die Entstehung des Hirnödems nach Schädel-Hirn Trauma

• Antragstellerin: Dr. Susanne Schwarzmaier
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574025649

Hintergrund: In vielen akuten neurologischen Erkrankungen, wie beispielsweise einem Schädel Hirn Trauma (SHT), spielt das Hirnödem eine entscheidende prognostische Rolle. Es gibt zwei Hauptformen, das vasogene und das zytotoxische Hirnödem. Das vasogene Ödem (VBE) entsteht durch eine Extravasation von Wasser über eine geschädigte Blut-Hirn-Schranke (BBB). Das zytotoxische Ödem (CBE) wird durch eine zelluläre Schwellung vor allem der Astrozyten verursacht. Trotz jahrzehntelanger Forschungsarbeit sind die zugrundeliegenden Mechanismen sowie die zeitliche und räumliche Ausbreitung der einzelnen Ödemformen nach SHT bislang nicht ausreichend geklärt. Dies liegt vor allem daran, dass die Methoden zur Untersuchung des Hirnödems technisch stark limitiert sind, z. B. wegen mangelhafter zeitlicher und/oder räumliche Auflösung oder fehlender Möglichkeit zwischen den einzelnen Ödemformen zu unterscheiden. Deshalb haben wir neue Methoden zur Untersuchung des Hirnödems entwickelt. Methoden: Wir haben zwei spezifische Ansätze zur Untersuchung des Ödems entwickelt, die auf in-vivo 2-photonen Mikroskopie (2PM) beruhen. Das VBE wird dynamisch über die Messung der Extravasation eines Fluoreszenzmarkers über die geschädigte BBB bestimmt. Um das CBE zu untersuchen, werden Astrozyten in transgenen Tieren spezifisch angefärbt und Zellvolumen, Bewegung sowie Interaktion mit dem Gefäßsystem analysiert. Komplettiert wird dies durch eine neue Form der Magnetresonanztomographie, und zwar die Bestimmung von freiem Wasser (free water diffusion MRI (FWI)). Hier wird “frei bewegliches Wasser”, d.h. Wasser im Extrazellulärraum, von “nicht-frei beweglichem Wasser”, d.h. intrazellulärem Wasser, mit einem extra Tensor unterschieden. Somit ist eine Untersuchung von VBE und CBE im gesamten Gehirn, nicht invasiv und longitudinal möglich. Zusätzlich haben wir neue in vitro Ansätze zur Analyse der zellulären und molekularen Mechanismen etabliert, d.h. Gefäßisolation und single-nucleus RNA Sequencing. Mit diesen Methoden werden nun die Mechanismen der Hirnödementstehung nach SHT untersucht. Hypothese: Das SHT verursacht eine massive akute und chronische Entzündungsreaktion. Die hirneigenen Immunzellen (perivaskuläre Makrophagen oder Mikroglia) beeinflussen die Hirnödembildung nach SHT. Zielsetzung: Der Antrag verfolgt zwei Ziele: A) Die genaue zeitliche und räumliche Ausbreitung von VBE und CBE nach SHT in vivo mittels 2-photonen Mikroskopie und FWI zu charakterisieren. B) Die Rolle hirneigenen Immunzellen mittels intravitalmikroskopie, single-nucleus RNA Sequencing und Immunhistochemie für die Entstehung des Hirnödems nach SHT zu untersuchen. Perspektive: Mit der beantragten Studie werden klinisch hoch relevante Ergebnisse generiert. Es wird geklärt wann und wo welche Form des Ödems nach SHT auftritt. Zudem werden die inflammatorischen Mechanismen untersucht. Diese Informationen sind entscheidend für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen