Die Leber als Ziel: Mechanismen der Migration und Funktion von CD4+ T-Zellen in der Regulation leberspezifischer Immunantworten

• Antragstellerin: Dr. Silja Steinmann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie ; Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574208635

Die komplexen Wechselwirkungen, die für eine wirksame Immunantwort notwendig sind, finden in der Regel im Lymphknoten statt. Die Leber steht durch die ständige Exposition gegenüber einer Vielzahl nützlicher und essenzieller Substanzen, aber auch Krankheitserregern, vor der Herausforderung, ein empfindliches Gleichgewicht wahren: sie muss effektive Immunantworten gegen Krankheitserreger zulassen, gleichzeitig aber überschießende Entzündung vermeiden, die dem Organ schaden könnten. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Leber selbst als Ort der Aktivierung und Koordination von Immunantworten fungiert. Allerdings reifen Effektorzellen (CD8⁺ T-Zellen), die für die Abwehr und Elimination von Erregern und infizierter Zellen verantwortlich sind, bei ihrer Aktivierung in der Leber oft nicht zu ihrer vollen Funktion aus. Dies erschwert es dem Immunsystem Infektionen effektiv zu beseitigen, die hauptsächlich in der Leber auftreten, wie beispielsweise bei einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus. Interessanterweise konnte kürzlich gezeigt werden, dass Helferzellen (CD4⁺ T-Zellen) dazu beitragen können, die unzureichende Aktivierung von CD8⁺ T-Zellen in der Leber zu überwinden und eine wirksamere Immunantwort im Organ zu ermöglichen. Damit dies gelingt, muss die Positionierung und Bewegung beider Zelltypen im Lebergewebe präzise koordiniert sein. Während erste Erkenntnisse darüber vorliegen, wie CD8⁺ T-Zellen in die Leber gelangen, ist bislang nur wenig darüber bekannt, wie CD4⁺ T-Zellen Zugang zur Leber erhalten und wie sie dort mit anderen Immunzellen interagieren. In diesem Projekt stelle ich die Hypothese auf, dass CD4⁺ T-Zellen spezifische Mechanismen nutzen, um in die Leber zu migrieren und sich im Gewebe zu bewegen, um so ihre regulierenden Funktionen auszuüben. Um dies zu untersuchen, verwende ich ein Mausmodell, das eine detaillierte Verfolgung von CD4⁺ T-Zellen in der Leber ermöglicht. Eine Kombination von modernen Methoden wie RNA-Sequenzierung, hochauflösender Mikroskopie und Einzelzellanalysen ermöglicht es, die entscheidenden Mechanismen zu identifizieren, die CD4⁺ T-Zellen nutzen um in die Leber zu migrieren und dort ihre Funktionen auszuüben. Durch die Untersuchung von Lebergewebe von Patient*innen mit chronischen Lebererkrankungen wird zudem überprüft, ob sich die in Mäusen beobachteten Mechanismen auch beim Menschen wiederfinden lassen. Die Ergebnisse dieses Projekts werden entscheidend dazu beitragen, besser zu verstehen, wie CD4⁺ T-Zellen in die Leber gelangen, dort mit anderen Immunzellen interagieren und so zur Immunregulation beitragen. Dies ist dringend notwendig, um neue Ansätze zur Modulation der Immunantworten in der Leber zu entwickeln und so Immunreaktionen in der Leber bei Bedarf, wie etwa bei Infektionen, zu verstärken oder, wie im Falle von autoimmunen Lebererkrankungen, gezielt zu hemmen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Italien
• Gastgeber: Professor Dr. Matteo Iannacone, Ph.D.