Heparansulfat reguliert die Zusammensetzung des Tumormikromilieus beim Melanom.

• Antragsteller: Dr. Christian Gorzelanny
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574279710

Heparansulfat (HS), ubiquitär von Säugetierzellen gebildet, ist ein zentraler Regulator des Gewebemikromilieus. Frühere Studien zeigen, dass HS verschiedene zelluläre Prozesse wie Differenzierung, Migration und Proliferation moduliert. In Tumoren führen Mutationen im HS Biosyntheseapparat zu strukturellen Veränderungen, die die Zusammensetzung des Tumormikromilieus (TME) beeinflussen. Unsere bisherigen Arbeiten belegen, dass erhöhte HS-Spiegel in primären Melanomen die Tumorangiogenese fördern, die Anreicherung proinflammatorischer Zytokine (z. B. CXCL9) verstärken und die Infiltration von CD8⁺-T-Zellen begünstigen. Klinische Daten deuten darauf hin, dass eine niedrige HS-Expression mit erhöhter Metastasierung und reduziertem Gesamtüberleben assoziiert ist. Die HS-Biosynthese, ein komplexer, mehrstufiger enzymatischer Prozess, erzeugt Polysaccharidketten mit hoher struktureller Diversität und unterschiedlichen biologischen Funktionen. Diese Funktionen beruhen auf Interaktionen mit HS-bindenden Proteinen wie Wachstumsfaktoren (z. B. VEGF), Zytokinen (z. B. Interferon-γ) und Chemokinen (z. B. CXCL9), die ihrerseits durch das Muster und den Grad der HS-Sulfatierung reguliert werden. Der Einfluss von HS auf das TME sowie die Beziehung zwischen HS-Struktur und TME-Zusammensetzung sind bislang nur unzureichend verstanden. Wir postulieren, dass der strukturelle Code von HS eine entscheidende Rolle bei der Tumorangiogenese und der Rekrutierung von Immunzellen spielt. Insbesondere vermuten wir, dass die HS-Struktur die Erkennung und Eliminierung von Tumoren durch das Immunsystem direkt beeinflusst. Erste Daten zeigen, dass bereits geringe Veränderungen in der HS O-Sulfatierung die Infiltration zytotoxischer CD8⁺-T-Zellen deutlich erhöhen. Weitere Vorarbeiten belegen, dass HS über die Interaktion mit HS-bindenden Proteinen nanometrische Cluster an der Oberfläche von Melanomzellen bildet, welche die Migration endothelialer und möglicherweise auch immunologischer Zellen fördern. Auf Grundlage dieser Erkenntnisse untersucht unser Projekt, wie HS und seine Interaktion mit HS bindenden Proteinen die Kommunikation mit Endothel- und Immunzellen in vitro sowie die Angiogenese und Immunzellrekrutierung in vivo regulieren. Das Projekt gliedert sich in vier Arbeitspakete (AP): AP1: Erweiterung einer CRISPR/Cas9-editierten Melanomzellbibliothek mit gezielten Veränderungen in der HS-Biosynthese. AP2: Biochemische Charakterisierung der von diesen Zellen gebildeten HS-Strukturen. AP3: Biologische Analyse der Zelllinien mit Fokus auf haptotaktische Interaktionen mit Immun- und Endothelzellen. AP4: Einsatz muriner Melanommodelle zur Untersuchung des Einflusses strukturell modifizierter HS auf Tumorentwicklung, Angiogenese und Immunzellinfiltration. Langfristig sollen unsere Ergebnisse das Verständnis des TME vertiefen und zur Verbesserung immuntherapeutischer Ansätze beitragen, die auf die gezielte Rekrutierung zytotoxischer Immunzellen in Tumorgewebe angewiesen sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen