Der Einfluss der zelltypspezifischen G-Proteinaktivität auf die GPCR-vermittelte Signaltransduktion in der (Patho-) Physiologie des Fettgewebes

• Antragstellerin: Dr. Isabell Kaczmarek
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574313154

Die weltweit stark steigende Prävalenz für Adipositas und Komorbiditäten sind eine hohe Belastung für betroffene Individuen und das Gesundheitssystem, was zu einer hohen Nachfrage nach Präventions- und Behandlungsmöglichkeiten führt. Da mehr als 30 % aller klinisch relevanten Medikamente auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) wirken, ist diese Rezeptorsuperfamilie von hohem Interesse in der Wirkstoffentwicklung. Bisher sind keine Medikamente kommerziell erhältlich, die direkt am Fettgewebe angreifen, um die Fettmasse zu reduzieren. Mit mehr als 160 im humanen Fettgewebe exprimierten GPCRs gibt es jedoch eine Vielzahl an Zielstrukturen für die Wirkstoffentwicklung. Deren Rolle in der Adipogenese und adipozytenspezifischen Funktionen (z.B. Lipolyse) über G-Protein-vermittelte Signalwege ist allerdings nur von wenigen GPCRs ausreichend charakterisiert. Adipozyten können je nach Subtyp unterschiedliche Funktionen präferiert ausführen. So wurden über single cell RNAseq Adipozyten-Subtypen identifiziert, welche durch unterschiedliche Expressionsmuster von Genen charakterisiert sind (System-Bias), die in adipozytenspezifischen Funktionen involviert sind. Da diese Funktionen durch GPCRs moduliert werden können, könnten auch GPCRs und Effektoren, wie G-Proteine, am System-Bias in Adipozyten-Subtypen beteiligt sein. In Individuen mit Adipositas sind GPCR-abhängige, adipozytenspezifische Funktionen über System-Bias dysreguliert. Daher stelle ich folgende Hypothese auf: Es ist essentiell die Mechanismen des System-Bias in Adipozyten-Subtypen von schlanken Individuen und Individuen mit Adipositas zu verstehen, um unterschiedliche Wirkungsweisen und Nebenwirkungsprofile von Medikamenten vorhersagen sowie effektivere Therapieansätze entwickeln zu können. In Vorarbeiten wurden vier GPCRs (Hcar2, Adora1, Ffar4 und Adrb1) mittels RNAseq identifiziert, die hoch und spezifisch in primären humanen und Maus Adipozyten exprimiert sind. Mittels Biolumineszenz-Resonanz-Energietranfer (BRET) wird die G-Proteinaktivität zunächst im heterologen Expressionssystem unter Überexpression von GPCR und G-Protein untersucht. Danach wird die GPCR-vermittelte, endogene G-Proteinaktivität in Adipozyten-Subtypen an der Zelloberfläche und in Kompartimenten mittels BRET analysiert. Hier wird die 3T3-L1 Zelllinie mit adipogenem Potential verwendet. 3T3-L1 Adipozyten-Subtypen werden definiert durch unterschiedliche Differenzierungsstadien und pathophysiologisch hypertrophe Bedingungen. Unter Berücksichtigung der identifizierten G-Proteinaktivitäten werden die Auswirkungen des System-Bias auf die Adipogenese und adipozytenspezifische Funktionen untersucht. Mit diesem Projekt wird gezeigt, wie System-Bias die Funktion von GPCRs im Fettgewebe beeinflusst und so zu zelltypspezifischen Unterschieden in der Signaltransduktion führt. Damit wird ein essentieller Beitrag zur Vorhersagbarkeit von Wirkungs- und Nebenwirkungsprofilen und zur Entwicklung effizienterer Therapieansätze geleistet.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle