Die Rolle der endothelial-mesenchymalen Transition im vaskulären Remodeling der fetalen Lunge: Ein neuer Ansatz zur Therapie der kongenitalen Zwerchfellhernie

• Antragsteller: Dr. Lucas Wennemann
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574598469

Die kongenitale Zwerchfellhernie (CDH) ist eine seltene angeborene Fehlbildung, die weltweit etwa 2,3 von 10.000 Lebendgeburten betrifft. Sie entsteht, wenn sich Bauchorgane während der fetalen Entwicklung in den Brustraum verlagern und dadurch die Lungenentwicklung erheblich beeinträchtigen. Daraus resultiert eine Lungenhypoplasie mit vermindertem Wachstum, verzögerter Reifung und gestörter vaskulärer Entwicklung der Lunge. Dies ist eine Folge eines intrauterinen vaskulären Remodelings, das postnatal in etwa 90 % der Fälle zu pulmonaler Hypertonie (CDH‑PH) führt. Das Ausmaß der Lungenhypoplasie und des vaskulären Remodelings sind die Hauptursachen für die hohe Morbidität und Mortalität dieser Erkrankung. Trotz Fortschritten in der Diagnostik und Intensivmedizin haben sich die Überlebensraten bei CDH in den letzten Jahren kaum verbessert. Die Sterblichkeitsrate liegt bei etwa 50 %, in Ländern mit eingeschränkter Versorgung sogar bis zu 99 %. Zwei Drittel der Überlebenden leiden an einer lebenslangen, erheblichen Einschränkung der Lungenfunktion. Da die hypoplastische Lunge Ursache der hohen Mortalität und Morbidität ist, bleibt die Wiederherstellung der normalen Lungenentwicklung der zentrale therapeutische Ansatz. Während der Zwerchfelldefekt chirurgisch korrigiert werden kann, fehlt bislang eine kausale Therapie zur funktionellen Regeneration der Lunge. Diese Herausforderung wird zusätzlich durch die strukturelle Unterfinanzierung der Forschung im Bereich seltener pädiatrischer Erkrankungen und insbesondere in der Kinderchirurgie erschwert. Aktuelle Studien aus dem Labor von Dr. Augusto Zani zeigen vielversprechende neuartige regenerative Therapieansätze mit extrazellulären Vesikeln aus Fruchtwasser-Stammzellen (AFSC-EVs). In präklinischen Modellen konnten AFSC-EVs die gestörte Lungenentwicklung durch Förderung von Wachstum, Reifung und Vaskularisierung sowie Reduktion von Entzündungsprozessen signifikant verbessern. Besonders hervorzuheben ist die Identifikation einer gestörten endothelial-mesenchymalen Transition (EndMT) als zentraler pathologischer Mechanismus des CDH-assoziierten vaskulären Remodelings. In Tiermodellen konnte eine Behandlung mit AFSC-EVs pathologische EndMT-Prozesse hemmen und geschädigte vaskuläre Strukturen wiederherstellen. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind bislang jedoch noch nicht vollständig geklärt. Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle von EndMT im Kontext des vaskulären Remodelings bei CDH systematisch zu untersuchen und die molekularen Effekte einer pränatalen Behandlung mit AFSC-EVs zu charakterisieren. Durch gezielte Eingriffe in diesen pathologischen Prozess soll die vaskuläre Entwicklung normalisiert, das Risiko einer CDH-PH postnatal reduziert und die strukturelle sowie funktionelle Lungenreifung verbessert werden. Das langfristige Ziel des Projektes ist die Entwicklung einer innovativen, pränatal einsetzbaren regenerativen Therapie, die die Behandlung der CDH revolutionieren könnte.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Augusto Zani, Ph.D.