Von der Konformation zur Funktion: Mechanismen antimikrobieller Peptide verstehen

• Antragstellerin: Dr.-Ing. Monika Michaelis
• Fachliche Zuordnung: Physikalische Chemie von Molekülen, Flüssigkeiten und Grenzflächen, Biophysikalische Chemie ; Theoretische Chemie: Moleküle, Materialien, Oberflächen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574903969

Antimikrobielle Resistenzen (AMR) stellen eine der größten globalen Herausforderungen im Gesundheitswesen dar, da sie die Wirksamkeit herkömmlicher Antibiotika erheblich einschränken und mit zunehmenden wirtschaftlichen Belastungen einhergehen. Die Entwicklung neuer Wirkstoffe verläuft bislang nur schleppend, insbesondere im Hinblick auf WHO-Prioritätserreger und die ESKAPE-Gruppe. Antimikrobielle Peptide (AMPs) gelten in diesem Zusammenhang als vielversprechende Wirkstoffklasse, da sie bei resistenten Erregern eine erhöhte Empfindlichkeit, die als „collateral sensitivity“ bezeichnet wird, ausnutzen und typischerweise über membranzerstörende Mechanismen wirken. Die molekularen Grundlagen dieser Wirkungsweise sind jedoch bislang nur unzureichend verstanden, was die gezielte Weiterentwicklung und Optimierung entsprechender Peptide erheblich erschwert. Das Vorhaben adressiert diese Defizite durch die Kombination aus erweitertem Sampling, Multiskalen-Simulationen, spektroskopischer Vorhersage und datengetriebener Analyse, um ein mechanistisch fundiertes Modell für Struktur-Wirkungs-Beziehungen bei AMPs zu etablieren, welches Dynamiken auf atomistischer Ebene mit Membraninteraktionen verknüpft und dadurch langfristig ein prädiktives, simulationsgestütztes Peptid-Design ermöglicht. Die konkreten Ziele des Vorhabens sind: • Aufklärung der Veränderungen des AMP-Konformationsensembles bei der Interaktion mit bakteriellen Membranen, mit Fokus auf amphipathische Übergänge und umgebungsabhängige Konformationsselektion als Grundlage der antimikrobiellen Aktivität. • Identifikation spektroskopischer Fingerabdrücke funktionell relevanter Peptidzustände zur Verknüpfung von molekularer Struktur, Membranumgebung und experimentellen Messgrößen. • Systematische Übertragung atomistischer Einsichten auf coarse-grained Modelle zur Entwicklung eines validierten und skalierbaren Simulationsrahmens für effizientes Screening und Design. • Analyse der Mechanismen, mit denen Peptide bakterielle Membranen stören, etwa durch Bindung, Insertion, Aggregation oder Porenbildung, mit dem Ziel, den Zusammenhang zwischen Strukturdynamik und antimikrobieller Wirkung zu klären. Dieses Vorhaben setzt auf innovative Strategien zur Entwicklung von coarse-grained Modellen, wie etwa eine deskriptorbasierte Vereinfachung und das rückwärtsgerichtete Fitting auf Basis spektroskopischer Signaturen, die den Erhalt zentraler Strukturmerkmale und Wirkmechanismen selbst bei reduzierter Modellauflösung und geringerem Detaillierungsgrad gewährleisten. Der resultierende Workflow verbindet hochauflösende Simulationen mit skalierbaren Modellen und ermöglicht die Identifikation von übertragbaren, funktionsrelevanten Merkmalen. Damit leistet das Projekt einen wichtigen Beitrag zur rationalen Entwicklung antimikrobieller Peptide mit verbesserter Wirksamkeit und erhöhter Resistenzrobustheit.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Italien
• Gastgeber: Professor Dr. Giovanni Maria Pavan