Gezielte Modulation des LIM- und SH3-Domänen-Proteins (Lasp1) zur Beeinflussung fibroblastenähnlicher Synoviozyten (FLS)-vermittelter Pathologien bei rheumatoider Arthritis (RA)

• Antragstellerinnen: Dr. Denise Beckmann; Dr. Adelheid Korb-Pap
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 574956288

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, welche durch die fortschreitende Zerstörung artikulärer Strukturen, insbesondere von Knorpel und Knochen, gekennzeichnet ist. Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten (FLS) sind wichtige Effektorzellen in der RA und tragen maßgeblich zur Umwandlung der Synovialmembran in ein entzündetes, hyperplastisches und aggressives Gewebe bei, das angrenzende Gelenkstrukturen infiltriert. Jüngste Daten zeigen, dass das LIM- und SH3-Domänen-Protein (Lasp1) in RA-FLS stark induziert wird und eine entscheidende Rolle bei der Regulation ihrer Zytoskelett-Dynamik sowie ihrer aggressiven Transformation spielt. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein inhibitorisches Peptid das Phänotyp-Muster von Lasp1-Knockout-Zellen nachahmen kann, was einen potenziellen therapeutischen Ansatz bietet. Ziel dieses Projekts ist es, zu klären, wie Lasp1 das tumorähnlichen Phänotyp der FLS steuert und welche Interaktionspartner zur FLS-vermittelten Pathologie bei RA beitragen. Durch den Einsatz neu generierter konditionaler Lasp1-defizienter Mäuse sowie Genexpressionsanalysen, Protein-Interaktionsstudien, Zytoskelett-Dynamik-Assays und funktionelle sowie entzündliche Analysen werden wir neue und detaillierte Einblicke in die Rolle von Lasp1 in der RA-Pathogenese gewinnen. Darüber hinaus werden wir eine neuartige, patentierte Targeting-Technologie nutzen, um das Potenzial von Lasp1-Antisense-Oligonukleotiden und spezifischen inhibitorischen Peptiden für die Behandlung RA-ähnlicher Erkrankungen in Mausmodellen zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich, Schweden
• Kooperationspartner: Professor Dr. Daniel Aletaha; Dr. Mattias Svensson