Erforschung und gezielte Nutzung der ‚Moonlighting‘-Funktionen von Interleukin-1α (IL-1α) zur Aktivitätsregulation

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Emmanuel Ampofo-Wilhelm; Professorin Dr. María Teresa Pisabarro; Professorin Dr. Sandra Rother
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 575188479

Interleukin-1α (IL-1α) ist ein dual-funktionelles Zytokin, das sowohl klassische proinflammatorische als auch nicht-kanonische Funktionen („Moonlighting“) ausübt. Neben seiner etablierten Rolle als Alarmin bei Gewebeschädigung zeigen aktuelle Arbeiten unserer Gruppen, dass IL-1α auf der Oberfläche von Monozyten exprimiert wird, wo es die Adhäsion an das Endothel fördert. Zudem konnte gezeigt werden, dass Glykosaminoglykane (GAGs), zentrale Komponenten der endothelialen Glykokalyx, die IL-1α-vermittelte Signaltransduktion verstärken. Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass IL-1α direkt an Heparansulfat (HS) und Chondroitinsulfat (CS) bindet und dass auch sein Rezeptor IL-1R1 mit GAGs interagiert. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass GAGs als molekulare Vermittler innerhalb der IL-1α/GAG/IL-1R1-Achse fungieren und dadurch sowohl die Rekrutierung von Leukozyten als auch entzündliche Signalwege modulieren. Darüber hinaus identifizierten wir IL-1α in einem genomweiten CRISPR-Cas9-Screen als neuartigen Regulator der GAG-Biosynthese, ein Effekt, der bei IL-1β nicht beobachtet wurde. Dies deutet auf eine Rezeptor-unabhängige, nukleäre Funktion von IL-1α hin. Unsere Daten legen nahe, dass nukleäres pro-IL-1α die GAG-Synthese und die Wiederherstellung des endothelialen Glykokalyx fördert und damit zur Auflösung von Entzündungen beitragen könnte. Damit nimmt IL-1α eine kontextabhängige Rolle als sowohl proinflammatorischer Mediator als auch Promotor endothelialer Homöostase ein. Ziel des Projekts ist die detaillierte molekulare Charakterisierung der Mechanismen, durch die IL-1α Leukozyten-Endothel-Interaktionen und die Dynamik des Glykokalyx reguliert. Im Einzelnen werden wir (1) die Interaktionsprofile von IL-1α bzw. IL-1R1 mit GAGs charakterisieren und deren Auswirkungen auf endotheliale Signalwege analysieren, (2) die nukleären Funktionen von IL-1α hinsichtlich der Regulation der GAG-Biosynthese und der Glykokalyx-Regeneration analysieren, sowie (3) peptidomimetische Inhibitoren als proof-of-concept-Therapeutika entwickelt werden, die gezielt in den IL-1α-Signalweg eingreifen. Durch diesen multidisziplinären Ansatz, der in silico-, in vitro- und in vivo-Modelle sowie rationales Wirkstoffdesign vereint, wird das Projekt grundlegende neue Einblicke in die duale Rolle von IL-1α bei Entzündung und Gewebereparatur liefern. Langfristig soll damit die Basis für innovative Therapieansätze bei entzündlichen Erkrankungen geschaffen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Gloria Ruiz Gómez