Mechanistische Untersuchung der Eisenverarbeitung in neurovaskulären Zellen und ihr Beitrag zur Entwicklung der Alzheimer-Krankheit

• Antragsteller: Professor Dr. Steffen Roßner; Bilal Sheikh, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 575806918

Die Alzheimer-Krankheit (Alzheimer’s Disease; AD) stellt ein großes Gesundheitsproblem dar: 1 von 9 Personen über 65 Jahren leiden an AD. Derzeit kann AD nicht geheilt, und nur begrenzt behandelt werden, was die dringende Notwendigkeit unterstreicht, die molekularen Mechanismen, die den Beginn und das Fortschreiten der AD fördern, besser zu verstehen. Das Gehirn wird vom direkten Kontakt mit dem Blutkreislauf durch die Blut-Hirn-Schranke (Blood-brain-barrier; BBB) geschützt, die aus Endothelzellen (ECs), Perizyten und astrozytären Endfüßen besteht. Die Beeinträchtigung neurovaskulärer Funktionen steht in engem Zusammenhang mit AD-Symptomen. Auch in Tiermodellen beschleunigen vaskuläre Defekte die Entwicklung von Aspekten der AD-Pathologie. Die Verbesserung der neurovaskulären Funktion ist daher ein vielversprechender Ansatz, um dem Beginn und dem Fortschreiten der AD entgegenzuwirken. Bis heute sind die molekularen Mechanismen, die die Funktion neurovaskulärer Komponenten aufrechterhalten oder beeinträchtigen, allerdings nur unzureichend verstanden. In ersten Experimenten haben wir scRNA-seq-Analysen neurovaskulärer Zellen von jungen Tg2576-Mäusen durchgeführt, um frühe Ereignisse während des Auftretens der Amyloid-Pathologie auf molekularer Ebene aufzuklären. Wir identifizierten ferritin light chain (Ftl) als das am stärksten hochregulierte Gen in ECs und Perizyten. FTL ist ein Baustein von Ferritin, welches intrazelluläres Eisen speichert und dessen Transport durch das Endothel erleichtert. Ergänzende Analysen menschlicher Gehirne von Patienten mit AD und vaskulärer Demenz (VAD) bestätigten die erhöhte Expression von FTL in vaskulären Zellen in beiden Krankheitsbildern. Die Überexpression von FTL in ECs führte in ex vivo Systemen zum Zusammenbruch der vaskulären Barriere, während ein Knockdown von FTL die Funktion derselben verbesserte. Dies weist auf eine wichtige Rolle von FTL in ECs und bei der AD-Pathologie hin. Im Rahmen des vorgeschlagenen Projekts wollen wir verschiedene humane AD-Proben und AD-Tiermodelle nutzen, um die Rolle von FTL in den ECs des Gehirns mechanistisch zu entschlüsseln. Die Manipulation der FTL-Expression speziell in ECs des Gehirns in AD-Modellen in vivo wird die Bedeutung von FTL für die Aufrechterhaltung der neurovaskulären Funktion sowie die Auswirkungen FTLs auf die Amyloid-Pathologie, auf Lern- und Gedächtnisprozesse und die molekularen Netzwerke, die die Funktion der Nervengefäße kontrollieren, aufdecken. Durch unseren multidisziplinären und mechanistischen Ansatz verspricht unsere Arbeit neue Erkenntnisse darüber zu liefern, wie FTL und die Eisenhomöostase in ECs zur neurovaskulären Gesundheit beitragen. Angesichts der hohen Prävalenz von AD in unserer Gesellschaft und der zentralen Rolle neurovaskulärer Beeinträchtigungen bei der AD-Pathologie könnte unsere Arbeit neue Strategien zur Verbesserung der neurovaskulären Funktion aufzeigen, und damit letztlich zur Verhinderung des Fortschreitens der AD beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen