Entschlüsselung der Dynamik der Virus-Wirt-Interaktionen im Lebenszyklus des Herpes-simplex-Virus

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr.-Ing. Boris Bogdanow; Professorin Dr. Fan Liu
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Biochemie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 576180008

Virale Infektionen beruhen maßgeblich auf der Fähigkeit viraler Proteine, spezifische und dynamisch regulierte Protein-Protein-Interaktionen (PPIs) mit zellulären Faktoren einzugehen. In komplexen Herpesviren wie dem Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) orchestrieren diese Interaktionen einen vielstufigen Infektionszyklus, dessen präzise zeitliche Steuerung essenziell ist. Ein umfassendes Verständnis stadienabhängiger Virus-Wirt-PPIs, inklusive ihrer strukturellen Grundlagen und funktionellen Konsequenzen, fehlt bislang weitgehend. Dies liegt vor allem an methodischen Limitationen: Es existieren keine Ansätze zur zeitaufgelösten Kartierung von PPIs in intakten, infizierten Zellen; zudem mangelt es an struktureller Auflösung und an systematischen Strategien, um physikalische Assoziationen mit biologischer Funktion zu verknüpfen. Wir postulieren, dass HSV-1 zelluläre Signalwege durch dynamische, infektionsphasenspezifische PPIs reprogrammiert. Zur systematischen Analyse dieser Prozesse entwickeln wir eine massenspektrometrie-basierte Pipeline, die UV-induziertes Crosslinking mit bioorthogonaler Markierung kombiniert und durch strukturgeleitete Modellierung ergänzt wird. Unser Ziel ist die Erstellung einer zeit- und stadienaufgelösten Karte von Virus-Wirt-PPIs über den gesamten HSV-1-Infektionszyklus hinweg, mit besonderem Fokus auf frühe, bislang schwer zugängliche Phasen. Struktur-Funktions-Beziehungen werden durch crosslink-gesteuertes Modellieren und gezielte Analyse von Interaktionsflächen aufgeklärt. Besonderes Augenmerk gilt intrinsisch ungeordneten Regionen (IDRs) viraler Proteine, die lineare Motive (SLiMs) enthalten. Diese vermitteln kontextabhängig vorübergehende Interaktionen oder dienen als Andockstellen für posttranslationale Modifikationen. Zur Identifikation funktioneller SLiMs entwickeln wir algorithmische Vorhersagemethoden und validieren diese im Infektionskontext. Als zentrales Fallbeispiel untersuchen wir mechanistisch, wie das Tegumentprotein UL47 über Interaktionen mit dem E3-Ligase-Komplex DDB1 und der Protease Calpain 1 die Proteostase reguliert. Durch die strukturell und zeitlich aufgelöste Analyse von Virus-Wirt-Interaktionen liefert dieses Projekt mechanistische Einblicke in die molekularen Strategien von Herpesviren zur Manipulation zellulärer Prozesse. Die entwickelten methodischen Konzepte sind skalierbar und auf andere virale Systeme sowie grundsätzliche Fragestellungen der Zellbiologie übertragbar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen