Modulation der B1-GPCR Signalübertragung: Strukturelle und funktionelle Aufklärung anhand einer heterochiralen Designstrategie

• Antragstellerin: Dr. Nishu
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 576334292

Die vorgeschlagene Forschung zielt darauf ab, die Struktur und Funktion von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) der Klasse B1, insbesondere des Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptid-Rezeptors (GIPR) und des Glukagon-ähnlichen Peptid-2-Rezeptors (GLP-2R), aufzuklären. Jüngste Strukturanalysen mit Hilfe von Kryoelektronenmikroskopie haben wertvolle Einblicke in die statischen Konformationen von Agonist-Peptiden, welche fast ausschließlich an Rezeptoren der Klasse B1 gebunden sind, geliefert. Möglicherweise erklären diese Konformationen jedoch nicht vollständig die Mechanismen, wie die Signale über die oben genannten Rezeptoren ins Zellinnere übertragen werden. Der vorgeschlagene heterochirale Ansatz mit systematischem Austausch von L-Aminosäureresten durch D-Aminosäurereste in den Polypeptidhormonen (GIP und GLP-2) könnte Erkenntnisse zum Verständnis der Rolle der Dynamik von Agonisten bei der Signalübertragung liefern. Durch die Kombination von Peptidsynthese, Molekularbiologie, zellbasierten Assays und computergestützter Modellierung werden in dieser Arbeit die wichtigsten Determinanten für die Wirksamkeit und Stabilität von Agonisten ermittelt. Letztendlich, wird diese Forschung neue Werkzeuge für die Kartierung und Modulation des Mechanismus der Signaltransduktion von GPCRs der Klasse B1 liefern und damit innovative Therapien beschleunigen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Samuel Gellman