Regulierung der intestinalen E. coli-Kolonisierung durch das Zweikomponentensystem PhoQ/PhoP

• Antragstellerin: Dr. Jing Yuan
• Fachliche Zuordnung: Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 576734961

Uropathogene Escherichia coli (UPEC) sind die Hauptursache für Harnwegsinfektionen und weltweit für mehr als 150 Millionen Fälle pro Jahr verantwortlich. UPEC-Zellen befinden sich normalerweise im menschlichen Darm und bilden dort ein Reservoir. Mit dem Stuhl gelangen sie in den periurethralen Bereich oder in die Vagina, dringen in die Harnröhre ein, wandern die Harnwege hinauf und verursachen Infektionen. Um die Kolonisierung des Darms zu fördern und die Übertragbarkeit zu erhöhen, haben UPEC möglicherweise regulatorische Mechanismen entwickelt, die sie mit kommensalen E.coli-Stämmen teilen. Das Zwei-Komponenten-Signalsystem PhoQ/PhoP erkennt Signaturmoleküle im Säugetierdarm und reguliert Gene, die an Virulenz- und Stressreaktionen beteiligt sind. Interessanterweise haben sich Studien zu PhoQ/PhoP fast ausschließlich auf die Virulenzregulation konzentriert, obwohl Virulenzgene nur einen kleinen Teil des PhoP-Regulons ausmachen. Es ist nicht bekannt, ob dieses Zwei-Komponenten-System auch die Kolonisierung des Darms durch E. coli beeinflusst. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass E. coli-Stämme mit veränderter PhoQ/PhoPAktivität im Vergleich zum Wildtyp eine geringere Kolonisierung aufweisen, was wahrscheinlich auf Veränderungen in der Interaktion mit Säugerzellen und der Fitness der E. coli-Stämme zurückzuführen ist. In vitro zeigen UPEC- und kommensale E. coli-Stämme mit erhöhter PhoQ-Aktivität eine verstärkte Adhäsion an schleimproduzierende Epithelzellen. Außerdem steigt die Menge an Fimbrienproteinen bei erhöhter PhoQ-Aktivität. Wir haben auch eine mutmaßliche PhoP-Bindungsstelle in der Promotorregion des Fimbrien-Operons gefunden. Diese vorläufigen Daten deuten stark darauf hin, dass das PhoQ/PhoP-Zweikomponentensystem an der Regulation der intestinalen Kolonisierung durch E. coli beteiligt ist. Um den Mechanismus dieser Regulation aufzuklären, planen wir eine systematische Untersuchung der Effekte von PhoQ/PhoP auf i) die Fimbrien-Expression, ii) die Adhäsion von E. coli an Säugerzellen, iii) die Fitness von E. coli und die Verteilung dieses Regulationsweges. Unsere Ergebnisse werden zu einem besseren Verständnis des Kolonisationsprozesses von kommensalen E. coli und UPEC führen. Wir werden Erkenntnisse über die Regulation der Kolonisierung durch PhoQ/PhoP gewinnen, die zur Entwicklung einer neuen Generation von antimikrobiellen Wirkstoffen zur Prävention von Harnwegsinfektionen und zur Verringerung der Abhängigkeit von Antibiotika bei der Behandlung beitragen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen