Mechanistische Analyse und gezielte Entwicklung von Lipidnanopartikel–Immuninteraktionen für sichere T-Zell-Therapie in der Autoimmunität

• Antragsteller: Norman Michael Drzeniek, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biomaterialien ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 577345518

Dieses Projekt untersucht, wie Lipidnanopartikel (LNPs), eine neue Klasse nanomedizinischer Wirkstoffträger, mit Immunzellen interagieren, um T-Zell-Therapien für Autoimmunpatientinnen und Patienten sicherer und wirksamer zu machen. mRNA-LNPs, wie sie in SARS-CoV-2-Impfstoffen eingesetzt werden, haben weltweit ein günstiges Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil gezeigt, wurden jedoch auch mit Krankheitsschüben bei autoimmun-prädisponierten Personen in Verbindung gebracht. Eine wichtige neue Anwendung von LNPs ist die Herstellung chimärer Antigenrezeptor-(CAR-)T-Zellen ex vivo und in vivo zur Behandlung von Autoimmunität. Dabei ergibt sich ein Dilemma: durch LNPs ausgelöste systemische Entzündung könnte Autoimmunität verschärfen, während Effekte zellintrinsischer LNP-Reaktionen auf CAR-T-Zellen kaum verstanden sind. Die Mechanismen der LNP-Zell-Interaktion und die Struktur-Funktions-Beziehungen zwischen Lipiddesign und Inflammation sind bislang nur unvollständig aufgeklärt. Dies stellt ein Hindernis für die rationale Entwicklung „nicht-entzündlicher“ LNPs dar. Um diese Lücke zu schließen, verfolgt das Projekt drei Hauptziele: 1. Einfluss der LNP-Chemie auf (CAR-)T-Zellen: Führende LNP Kandidaten für T-Zelltransfektion nutzen Lipide mit definierten Strukturelementen, deren hohe Effizienz auf endosomale Freisetzung zurückgeführt wird. Gleichzeitig wird diskutiert, dass endosomale Ruptur Entzündung auslöst. Viele dieser neuen Lipidklassen wurden bereits in anderen Kontexten als proinflammatorisch beschrieben. Ich werde systematisch die Beziehung zwischen ionisierbaren Lipidchemien und zellulären Antworten charakterisieren und die Rolle von endosomaler Ruptur und Reparatur in der T-Zell-Transfektion untersuchen. 2. Erkundung zielgerichteter LNPs: Für die in vivo-Herstellung von CAR-T-Zellen werden Antikörper-funktionalisierte LNPs getestet, die nach Bindung an T-Zell-Oberflächenantigene aufgenommen werden. Ich werde analysieren, wie diese veränderte Aufnahme Immuninteraktionen beeinflusst. 3. Verständnis der Folgen LNP-induzierter Reaktionen für systemische Entzündung: Ich werde systemische Inflammation und Toxizität ausgewählter LNPs in gesunden, septischen und autoimmun-prädisponierten Mäusen prüfen und den Einfluss proinflammatorischer LNP-Formulierungen auf Krankheitsbeginn und Schwere des murinen Lupus untersuchen. Am Ende des Stipendiums wird das Projekt eine Grundlage für die Entwicklung nicht-entzündlicher LNPs liefern, die für T-Zell-Therapien bei Autoimmunität geeignet sind. Dieses Wissen erleichtert die sichere klinische Translation neuer Nanomedikamente und erweitert Behandlungsoptionen bislang schwer therapierbarer Erkrankungen. Zugleich schafft es eine methodische Basis zum Verständnis von Nanomaterial-Immuninteraktionen, einem Forschungsfeld von wachsender medizinischer Bedeutung. Für meine Karriere erlaubt es mir, klinische Immunologie und Bioengineering zu verbinden und die Entwicklung sicherer, präziser Therapeutika voranzutreiben.

• DFG-Verfahren: Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Michael J. Mitchell, Ph.D.