OxiResist - Auswirkungen und molekulare Mechanismen der oxidativen Stressadaptation im Plattenepithelkarzinom

• Antragstellerin: Dr. Julia Berner
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 577504881

Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS) spielen für die Tumorigenesis eine duale Rolle: sie können tumorfördernd wirken, indem sie die Tumorentwicklung begünstigen, oder durch irreversible Schädigung lebenswichtiger Makromoleküle zum Tumorzelltod führen. Welche Prozesse durch oxidativen Stress (oxStress) induziert werden, hängt vom Gleichgewicht zwischen ROS und der antioxidativen Kapazität der Zelle ab. Eine gestörte Redox‑Homöostase kann zu erhöhten intrazellulären ROS‑Spiegeln führen, die potenziell negative Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit von Tumorzellen haben, weshalb viele Antikrebsstrategien das Prinzip der gezielten Überinduktion von oxStress zur Eliminierung von Tumorzellen nutzen. Jedoch konnte auch beobachtet werden, dass erhöhte ROS‑Level die Tumorprogression fördern können, da sie multiplen zelluläre Prozesse wie Zellteilung und epithelial‑mesenchymale Transition regulieren. Zudem besitzen Krebszellen die Fähigkeit sich an chronischen oxStress anpassen, was nicht nur das Überdauern und Aufrechterhalten des Zellwachstums in schwierigen Umgebungen ermöglicht, sondern auch die Resistenzetablierung gegenüber Therapien begünstigt. Obwohl ROS in allen Stadien der Tumorpathogenese eine zentrale Rolle spielen, ist wenig über die Auswirkungen und molekularen Mechanismen von oxStress-Adaptationen, die maßgeblich zum Therapieversagen beitragen, bekannt. Um die Resultate der Krebstherapie zu verbessern, sind tiefergreifende Untersuchungen der oxStress-Resistenzen und wie man diese verhindern kann, notwendig, weshalb diese im Rahmen des Projektes anhand von 2D- und 3D-Modellen des Plattenepithelkarzinoms (SCC) erforscht werden sollen. Durch chronische Exposition gegenüber H2O2 oder HOCl sollen verschiedene ROS-tolerante SCC-Zelllinien generiert werden. Da beide reaktiven Spezies im Tumormikromilieu allgegenwärtig und entscheidend an der Tumorpathogenese beteiligt sind, soll durch Charakterisierung von H2O2‑ und HOCl‑toleranten SCC‑Zelllinien allgemeine oxStress‑Anpassungsmechanismen identifiziert, sowie erforscht werden, inwieweit eine Resistenz gegenüber einer der beiden Spezies die Unempfindlichkeit gegenüber der anderen begünstigt. Weiterhin soll erstmals systematisch auf Kreuzresistenzen, bedingt durch oxStress-Anpassungen, gegenüber gängigen Therapieansätzen getestet werden. Da solche Kreuzresistenzen ein großes Problem darstellen und die Effizienz von (Kombinations-) Krebstherapien mindern, wird die Prädiktion und Identifizierung potenzieller Kreuzresistenzen und zentraler Resistenzwege eine optimierte Therapie ermöglichen. Hochentwickelte Omics-Technologien wie RNA- Sequenzierung sollen zur Ermittlung von essentiellen Resistenzgenen verwendet, und ihre funktionelle Rolle und molekularen Signaturen durch CRISPR/Cas-Knockdown verifiziert werden. Letztendlich sollen die Effekte des Zielgen‑Knockdowns und der ROS‑Resistenz auf Tumorphänotyp und Therapieansprechen im 3D‑Tumor‑Chorioallantoismembranmodell in ovo validiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen