Die Rolle der nukleären Organisation und Chromatinregulation bei der Repression von Solo-LTRs und ihrer genomischen Stabilität

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Sigurd Braun; Dr. Cornelia Kilchert
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2026
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 578318831

Retrotransposons sind mobile genetische Elemente viralen Ursprungs, die in eukaryotischen Genomen weit verbreitet sind. Ihre Fähigkeit zur autonomen Replikation und DNA-Integration kann Genfunktionen und die Genomstabilität beeinträchtigen, macht sie aber zugleich zu wichtigen Treibern der Evolution. Um potenziell schädliche Effekte zu begrenzen, haben Zellen Mechanismen entwickelt, um die Expression von Retrotransposons zu unterdrücken und Rekombinationen zu verhindern. Dennoch persistieren nach Verlust ihrer Mobilisierungsfähigkeit Überreste dieser Elemente, wie etwa einzelne long terminal repeats (solo LTRs). Diese Fragmente besitzen promotorähnliche Eigenschaften, die die lokale Genexpression beeinflussen. Zudem begünstigen ihre repetitiven Sequenzen Rekombinationen, wodurch sie eine kontinuierliche Bedrohung für die Genomstabilität darstellen. Während die Repression vollständiger Retrotransposons umfassend untersucht ist, sind die Mechanismen zur Regulation von solo LTRs bislang kaum verstanden. Dieses Vorhaben adressiert diese Wissenslücke im Modellorganismus Schizosaccharomyces pombe, der sich besonders für die Analyse von Chromatinregulation und Zellkernorganisation eignet. Wir stellen die Hypothese auf, dass die räumliche Positionierung von solo LTRs in Bezug auf subnukleäre Bereiche entscheidend für die Kontrolle ihrer Transkriptionsaktivität und ihres Rekombinationspotenzials ist. Im Zentrum der geplanten Untersuchungen stehen zwei zentrale Regulatoren: das Kernmembranprotein Lem2 und der Nukleosomen-Remodeler Fft2. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass Lem2 verschiedene Silencing-Mechanismen in der Zellkernperipherie koordiniert, während Fft2 direkt an LTRs bindet. Besonders wichtig ist, dass die Rekrutierung von Fft2 an Tf1/Tf2- LTRs von Lem2 und dessen Funktion im RNA-Abbau abhängt, wohingegen andere LTRs unabhängig durch beide Faktoren reguliert werden. Dies deutet auf ein komplexes regulatorisches Netzwerk hin, in dem Lem2 und Fft2 teils kooperativ, teils unabhängig voneinander wirken. Konkret werden wir klären, (i) wie die RNA-Bindungsaktivität von Fft2 und RNA-abhängige Prozesse zur Regulation von solo LTRs beitragen; (ii) wie Lem2 mit Fft2 und weiteren Silencing-Signalwegen interagiert, insbesondere unter Stressbedingungen; und (iii) wie die Positionierung von solo LTRs Transkriptionsrepression und Rekombinationshäufigkeit beeinflusst. Durch die Kombination genetischer Screens, funktioneller Genomik, biochemischer Methoden und mikroskopischer Verfahren werden wir aufklären, wie Lem2 und Fft2 solo LTRs regulieren. Diese umfassende Analyse wird ein mechanistisches Modell dafür etablieren, wie Zellen solo LTRs kontrollieren und ihr Rekombinationspotenzial begrenzen. Diese Ergebnisse werden nicht nur das Verständnis von Chromatinregulation, Zellkernorganisation und genomischer Stabilität vertiefen, sondern voraussichtlich auch konservierte regulatorische Strategien aufdecken, die für komplexere eukaryotische Systeme relevant sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen